Valor Agregado Prognóstico e Diagnóstico da Imagem Médica no Câncer Ginecológico (PRODIGYN) (PRODIGYN)

Este estudo tem uma parte retrospetiva e uma parte prospetiva, onde os principais objetivos são:

1. Validar retrospectivamente o valor agregado do estadiamento radiológico ao estadiamento clínico de acordo com o sistema de classificação de tumores da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO), em câncer cervical, câncer endometrial e câncer epitelial de ovário.
2. Identificar prospectivamente biomarcadores prognósticos com 18F-2-fluoro-2-desoxi-D-glicose fluorodesoxiglicose (FDG)-tomografia por emissão de pósitrons (PET)/CT e FDG-PET/MRI em câncer cervical, câncer endometrial e câncer epitelial de ovário
3. Avaliar o possível efeito do PET/MRI no delineamento do alvo da radioterapia no câncer do colo do útero
4. Melhorar o estadiamento linfonodal não invasivo no câncer de endométrio
5. Desenvolver uma ferramenta de suporte à decisão de aprendizado de máquina para caracterização de lesões ovarianas

Material e métodos (retrospectivo):

Todos os pacientes elegíveis da conferência multidisciplinar de tumores ginecológicos no Umea University Hospital durante 2013-2022, com diagnóstico recente de câncer cervical, endometrial ou epitelial de ovário, cFIGO conhecido, >18 anos de idade e nenhuma outra malignidade atual ou anterior conhecida dentro do últimos 10 anos, serão incluídos em uma avaliação retrospectiva do estágio radiológico (rFIGO) com base em todas as imagens pré-operatórias (MRI, CT e FDG-PET/CT), estágio clínico (cFIGO) com base no exame sob anestesia (EUA), e estágio histopatológico (pFIGO) com base nos achados cirúrgicos e histopatológicos disponíveis. A análise será realizada em dois grupos de coorte - 2016-01-01-2018-05-31 e 2018-06-01-2022-06-01, antes e depois da implementação da classificação FIGO revisada de 2018, após o que a cFIGO pode ser influenciada em maior medida pelos resultados de imagem. Para todos os pacientes com câncer de ovário epitelial, a pontuação do Ovarian-Reporting and Data System (O-RADS) será anotada para cada exame de ressonância magnética.

A concordância entre rFIGO e cFIGO será avaliada e, se viável, comparada com pFIGO. Os investigadores poderão assim validar a rFIGO no cancro do colo do útero com cFIGO até Ib2, e no cancro endometrial e epitelial do ovário tratados com cirurgia.

O valor agregado do rFIGO em termos de avaliação de metástase e mudança de terapia, bem como padrão e incidência de efeitos colaterais da radioterapia será avaliado em pacientes considerados inoperáveis.

Hipóteses (retrospectivas):

1. O grau de concordância é alto entre os estágios rFIGO T e cFIGO T no câncer cervical, endometrial e epitelial de ovário.
2. Há alta sensibilidade, especificidade, precisão e valores preditivos negativos e positivos de rFIGO para prever pFIGO em câncer de ovário de subtipo epitelial.
3. Há um valor agregado de rFIGO para avaliação de metástase e mudança de manejo do paciente em estágios de câncer cervical > Ib2 e em pacientes com câncer endometrial e epitelial de ovário que são considerados inoperáveis.

Material e métodos (prospectivo)

Todos os pacientes elegíveis com câncer cervical recém-diagnosticado estágio > 1a, câncer endometrial tipo 2 e/ou estágio mínimo 1, ou forte suspeita de câncer epitelial de ovário, consecutivamente encaminhados ao departamento ginecológico-oncológico do Hospital Universitário de Umea, com consentimento informado por escrito, serão incluídos em um estudo prospectivo do valor diagnóstico e prognóstico de FDG-PET/CT e FDG-PET/MRI na linha de base e na avaliação da resposta terapêutica após 3 meses. O subgrupo de pacientes com câncer cervical e endometrial tratados com radioterapia será submetido a uma ressonância magnética independente adicional com protocolo dedicado ao tumor após uma semana de tratamento para avaliação de resposta precoce.

Dados demográficos da paciente e idade da menarca, menopausa e paridade serão coletados para caracterizar a população do estudo. Além disso, para o câncer de ovário epitelial, serão coletados os níveis dos marcadores tumorais antígeno de câncer (CA)-125 e CA-19-9, bem como o índice de risco de malignidade.

A FDG-PET/CT será realizada conforme rotina clínica com injeção intravenosa de FDG 3 megabecquerel (MBq)/kg, 60 minutos pós-injeção (com adição da reconstrução Sharp Inversion Recovery (IR) a ser utilizada para comparação com a FDG-PET/MRI), mas sem contraste iodado intravenoso, pois o FDG-PET/MRI será realizado 120 minutos após a mesma injeção de FDG e será priorizado para administração de contraste à base de gadolínio.

O FDG-PET/MRI será projetado de acordo com o protocolo clínico padrão de ressonância magnética, dedicado a cada tipo de câncer, conforme descrito em detalhes abaixo, com administração preparatória de 2 ml de Buscopan 20 mg/ml e agente de contraste à base de gadolínio Dotarem 279,3 mg/ml, 0,2 mg/kg de peso corporal (máximo 20 ml). Se a função renal estiver comprometida (GFR <30 ml/min/1,73 m2), a dose pode ser reduzida para 0,1 mg/kg, ou o exame pode ser opcionalmente realizado sem contraste. O tempo total do exame é estimado em aproximadamente 40 minutos.

Câncer cervical: ponderado em T2 (T2W) (sagital, axial, coronal oblíquo, axial oblíquo), T1 Dixon all (axial), imagem ponderada em difusão (DWI) (b 0-800, axial), opcional Gd+ T1 Dixon (axial ).

Câncer de endométrio: T2W (sagital, axial, axial oblíquo), T1Dixon all (axial oblíquo), DWI (b 0-800, axial oblíquo), Gd+T1 Dixon (axial oblíquo, sagital oblíquo).

Câncer de ovário: T2W (sagital, axial, coronal), T1 Dixon all (axial), DWI (b 0-800, axial), Gd+T1Dixon (axial, sagital).

A avaliação clínica ocorrerá aos 3 meses, 6 meses, 1 ano e 5 anos após o início do tratamento com coleta de dados clínicos sobrevida livre de progressão (PFS, definida como o tempo desde o início do tratamento até a progressão ou morte específica relacionada ao câncer) , sobrevida global (OS, definida como o tempo desde o início do tratamento até a morte por qualquer causa) e padrão e incidência de quaisquer efeitos colaterais da radioterapia.

Na FDG-PET/CT, a captação patológica do tumor primário suspeito será visualmente categorizada em 1 = captação < fundo mediastinal, 2 = captação > fundo mediastinal e < fundo hepático, 3 = captação moderada > fundo hepático ou 4 = captação intensa > fundo do fígado. A partir dos exames de PET/CT e PET/MRI, os parâmetros PET do tumor primário também serão quantificados em valor máximo padronizado de captação (SUVmax), valor médio padronizado de captação (SUVmean), volume funcional do tumor (FTV) e glicólise total da lesão (TLG). Além disso, os parâmetros categóricos heterogeneidade tumoral, suspeita de metástases linfonodais radiológicas (presentes ou não, N1 ou N0) serão relatados para ambos, e metástases distantes (M1 ou M0) serão relatadas para PET/CT. Parâmetros de TC e RM, volume, delineamento, realce de contraste e restrição de difusão, bem como a heterogeneidade do tumor também serão avaliados. A interpretação de rFIGO será relatada para PET/MRI e PET/CT.

Na avaliação de 3 meses, os mesmos parâmetros de imagem serão avaliados e as diferenças absolutas em parâmetros contínuos, bem como o aumento ou diminuição dos parâmetros categóricos serão analisados. Os pacientes tratados com radioterapia ou quimioterapia serão categorizados em respondedores, definidos como resposta metabólica completa ou parcial, e não respondedores, definidos como doença metabólica estável ou doença metabólica progressiva, de acordo com os critérios do PERCIST (ver Referências). A viabilidade de FDG-PET/MRI para orientação de planejamento de dose de radioterapia será comparada à orientação baseada em imagem padrão em relação ao delineamento alvo do volume tumoral bruto (GTV) e a diferença prognóstica entre o grupo de respondedores precoces (qualquer resposta perceptível) em um avaliação de ressonância magnética independente de uma semana, em comparação com não respondedores (doença estável ou progressiva), será avaliada.

Na análise histopatológica, serão registrados os fatores prognósticos e, se aplicável, as colorações imuno-histoquímicas para P53, Ki-67, ER, D240 e CD31, bem como análise molecular de instabilidade de microssatélites (MSI), gene de suscetibilidade ao câncer de mama (BRCA)-, e polimerase-épsilon (POLE)-mutações e possíveis genes adicionais de interesse emergente serão realizados.

Para os participantes do estudo com câncer de endométrio agendados para cirurgia com algoritmo de linfonodo sentinela, as características de imagem dos linfonodos suspeitos serão descritas em termos de captação patológica de FDG-PET visualmente quantificada de acordo com as quatro categorias mencionadas anteriormente e os parâmetros de PET SUVmax, SUVmean, FTV , TLG e heterogeneidade tumoral. Parâmetros de TC e RM tamanho, forma, delineamento, realce de contraste, restrição de difusão e heterogeneidade tumoral também serão avaliados. O linfonodo com maior atividade metabólica (SUVmax) será selecionado para cada região linfonodal acometida: ilíaca externa, ilíaca interna, ilíaca comum, obturadora e região para-aórtica infrarrenal. Além disso, os mesmos parâmetros serão analisados ​​para o tumor primário para avaliar seu valor preditivo de metástases linfonodais. Em relação à histopatologia neste subestudo, como ponto de partida, serão registrados os padrões morfológicos detectados no vitral de hematoxilina-eosina. Esses padrões orientarão análises imuno-histoquímicas e moleculares adicionais para destacar as alterações que ocorreram nos linfonodos metastáticos.

Para o conjunto de dados de câncer de ovário, os investigadores desenvolverão um método de aprendizado de máquina para suporte à decisão diagnóstica e previsão prognóstica. O conjunto de dados de modelagem consistirá em vários dados de ressonância magnética de diferentes scanners e protocolos de ressonância magnética, anotados com O-RADS (MRI), de pacientes com câncer de ovário da parte retrospectiva anterior do estudo PRODIGYN. O conjunto de dados correspondente de controles será adquirido da coorte de pacientes com câncer não ovariano (cervical e endometrial) do estudo retrospectivo mencionado acima. Após treinamento, validação e teste, os investigadores aplicarão o método de aprendizado de máquina para categorização de risco O-RADS (MRI) no conjunto de dados do estudo prospectivo e compararão o desempenho diagnóstico do método de aprendizado de máquina com dois radiologistas, por área sob a característica operacional do receptor análise da curva (AUC-ROC), com histopatologia de verdade. O desempenho preditivo prognóstico será avaliado usando a rotulagem de lesões O-RADS 4 e 5 como marcadores de mau prognóstico, com PFS e OS reais.

Hipóteses (prospectivas):

1. Biomarcadores FDG-PET/CT e FDG-PET/MRI podem predizer PFS e OS em câncer de ovário cervical, endometrial e epitelial
2. As métricas FDG-PET/CT e FDG-PET/MRI no acompanhamento da resposta terapêutica têm maior impacto prognóstico do que a linha de base
3. Resposta precoce do tumor na ressonância magnética após radioterapia prediz melhor prognóstico
4. Padrões de resposta precoce em órgãos de risco podem prever eventos adversos graves
5. O delineamento do alvo de GTV no câncer cervical é significativamente diferente com FDG-PET/MRI em comparação com o padrão local de ressonância magnética
6. Grau de concordância, sensibilidade, especificidade e precisão de FDG-PET/CT e FDG-PET/MRI são altos para metástases linfonodais regionais e em pacientes com câncer de endométrio
7. As características de imagem do tumor primário FDG-PET/CT e FDG-PET/MRI podem prever o tipo histológico agressivo II, o fenótipo MSI e a presença de metástases linfonodais no câncer de endométrio
8. FDG-PET/MRI pode ser usado para distinguir câncer de ovário com mutação BRCA de não-mutação BRCA por diferenças no padrão de crescimento e atividade metabólica
9. A resposta imunológica histopatológica em gânglios sentinela pode prever o prognóstico e correlacionar com os biomarcadores FDG-PET/CT e FDG-PET/MRI no câncer de endométrio
10. Há um valor agregado de FDG-PET/CT e FDG-PET/MRI ao algoritmo do linfonodo sentinela, para detecção de metástases linfonodais para-aórticas no câncer de endométrio
11. O método de aprendizado de máquina funciona de forma semelhante aos radiologistas em O-RADS 1-4, mas é inferior em O-RADS 5