Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von K-757 bei gesunden übergewichtigen/fettleibigen Freiwilligen

Einschlusskriterien:

l. Machen Sie sich mit den Prozessabläufen vertraut und stimmen Sie der Teilnahme zu, indem Sie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

2. Seien Sie bereit und in der Lage, alle Testverfahren und -beschränkungen einzuhalten, einschließlich der Einhaltung der Studiendiätanforderungen.

3. Seien Sie beim Screening-Besuch im Alter zwischen 18 und 60 Jahren gesund.

4. Haben Sie beim Screening-Besuch einen Body-Mass-Index (BMI) ≥27,0 und <35,0 (kg/m2).

5. Seien Sie in den letzten 3 Monaten gewichtsstabil (<5 % Schwankung).

6. Seien Sie Nichtraucher und haben Sie weder Tabak noch nikotinhaltige Produkte konsumiert (z. B. Nikotinpflaster, E-Zigaretten, E-Zigaretten) für mindestens 3 Monate vor der Verabreichung der Anfangsdosis des Prüfpräparats und verpflichtet sich, während der Studie auf das Rauchen von Tabak oder die Verwendung nikotinhaltiger Produkte zu verzichten.

7. Vom Prüfarzt auf der Grundlage klinischer Bewertungen, einschließlich Laborsicherheitstests, Anamnese, körperlicher Untersuchung, 12-Kanal-EKG und Vitalzeichenmessungen, die beim Screening-Besuch und vor der Verabreichung der Anfangsdosis durchgeführt wurden, als gesund beurteilt werden Versuchsmedikament.

8. Erfüllen Sie die folgenden Anforderungen:

1. Ist ein Mann, der allen folgenden Punkten zustimmt:

   • Ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 14 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine geeignete Verhütungsmethode anwenden, einschließlich eines Kondoms mit oder ohne Spermizidcreme oder -gelee. Ein männlicher Proband, der sich einer Vasektomie unterzogen hat, muss die gleichen Einschränkungen befolgen wie ein Mann, der keiner Vasektomie unterzogen wurde.
   • Wenn die Partnerin schwanger ist, sollte ein Kondom verwendet werden
   • Es darf kein Sperma aus der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 14 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gespendet werden.

   ODER

2. Ist eine Frau, die nicht gebärfähig ist und mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:

   • Postmenopausal (Alter > 45 Jahre und mit mindestens 12 Monaten spontaner Amenorrhoe mit einem Screening-Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum > 30 mIU/ml).
   • Posthysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, basierend auf der Erinnerung des Probanden an seine Krankengeschichte.

Ausschlusskriterien:

1. Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening-Besuch an einer anderen interventionellen Untersuchungsstudie teilgenommen. Das Zeitfenster wird vom Datum des letzten Studienverfahrens und/oder AE im Zusammenhang mit dem Studienverfahren in der vorherigen Studie bis zum Screening-Besuch der aktuellen Studie abgeleitet. Wenn der Proband in der vorherigen Studie ein Prüfpräparat erhalten hat, müssen zwischen der letzten Dosis des Prüfpräparats und dem Screening-Besuch mindestens 5 Halbwertszeiten (oder länger, wenn dies durch örtliche Vorschriften erforderlich ist) verstrichen sein.
2. Ist ein Mitarbeiter oder ein unmittelbares Familienmitglied (z. B. Ehepartner, Elternteil, Kind, Geschwister) des Sponsors oder der Studieneinrichtung.
3. Hat in der Vergangenheit mehrere erhebliche und/oder schwere Allergien (z. B. Nahrungsmittel-, Arzneimittel-, Latexallergie) oder hatte eine anaphylaktische Reaktion oder eine erhebliche Unverträglichkeit gegenüber verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln.
4. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegen einen Bestandteil von K-757 (alle Panels), Sitagliptin (nur Panel C) oder K-833 (nur Panels D und E), verwandte Verbindungen oder deren Hilfsstoffe.
5. Hat beim Screening oder bei der Aufnahme einen positiven Alkohol- oder Drogentest.
6. Hat einen positiven Schwangerschaftstest.
7. Ist eine stillende/säugende Frau.
8. Hat beim Screening-Besuch ein positives Testergebnis für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (Ag), Hepatitis-C-Virus-Antikörper oder Antikörper gegen menschliche Immunschwäche (HIV). Hinweis: Probanden mit positiver Hepatitis-B-Virus- oder Hepatitis-C-Virus-Serologie können aufgenommen werden, wenn die quantitative Polymerasekettenreaktion für Hepatitis-B-Virus- oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure negativ ist.
9. Erfüllt nicht die COVID-19-Zulassungs-/Studienteilnahmebeschränkungen des Studienstandorts.
10. Hat Fieber (>38°C)*.
11. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch* eine größere Operation oder hat 1 Einheit Blut (ca. 500 ml) gespendet oder verloren.
12. Ist nicht in der Lage, innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten ( je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Abschluss der Studienteilnahme. Zulässige Begleitmedikamente beschränken sich auf 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A (HMG-CoA)-Reduktasehemmer (Statine), ≤2 zulässige blutdrucksenkende Mittel und eine postmenopausale Hormonersatztherapie (HRT). Die Statindosen müssen vor dem Screening-Besuch mindestens 3 Monate lang stabil gewesen sein und eine Compliance von mindestens 80 % gemeldet haben. Die blutdrucksenkenden und HRT-Dosen/-Regime müssen vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Monat lang stabil gewesen sein.
13. Hat in den letzten 3 Monaten einen GLP-1-Rezeptor-Agonisten, einen Dipeptidyl-Peptidase-IV-Hemmer (DPP-4) oder ein zugelassenes oder in der Erprobung befindliches Medikament eingenommen, von dem bekannt ist, dass es zu Gewichtsverlust führt.
14. Hat innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening übermäßigen Alkoholkonsum (>14 Getränke/Woche für Männer und >7 Getränke/Woche für Frauen, wobei ich = 5 Unzen [150 ml] Wein oder 12 Unzen [360 ml] Bier trinke) oder 1,5 Unzen [45 ml] hochprozentiger Alkohol) oder Konsum weicher Drogen (wie Marihuana) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder von harten Drogen (wie Kokain) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
15. Ist nicht bereit oder nicht in der Lage, von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Abschluss der Studienteilnahme auf den Konsum von Alkohol zu verzichten.
16. Kann oder will nicht auf den Verzehr von Sevilla-Orangen, Grapefruits, Grapefruitsaft, Pampelmusen, exotischen Zitrusfrüchten und Grapefruithybriden verzichten, und zwar ab 2 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments, während der gesamten Studie und bis zum Nachuntersuchungsbesuch .
17. Ist nicht bereit, etwa 48 Stunden vor der Aufnahme in die Klinik auf die Familie der Senfkräuter (z. B. Grünkohl, Brokkoli, Brunnenkresse, Grünkohl, Kohlrabi, Rosenkohl und Senf) oder gegrilltes Fleisch zu verzichten (falls der Proband etwas gegessen hat). Wenn Sie vor der Zulassung eine dieser Angaben machen, kann der Proband in die Studie einbezogen werden und das Essen und die Menge sollten in den Quelldokumenten vermerkt werden. Die Probanden werden während ihres Aufenthalts in der klinischen Forschungseinheit und bis zum Besuch nach dem Studium keines der oben genannten Lebensmittel konsumieren.
18. Hat eine Substanzmissbrauchsstörung.
19. Hatte früher eine schwere psychotische Störung.
20. Hat ein korrigiertes QT-Intervall nach Fridericias Formel (QTcF) von >450 Millisekunden (ms) für Männer und >470 ms für Frauen beim Screening oder am Tag 1 vor der Verabreichung.
21. Hat einen Mittelwert für den dreifachen halbliegenden systolischen Blutdruck >150 mmHg und/oder den diastolischen Blutdruck (BP) >90 mmHg, gemessen nach mindestens 10 Minuten Ruhe beim Screening-Besuch.
22. Hat eine beim Screening geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR durch Ernährungsumstellung bei Nierenerkrankungen [MDRD]) <60 ml/min/1,73 m2.
23. Hat Alaninaminotransferase oder Aspartataminotransferase (ALT oder AST) von >1,0X Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin >1,2X ULN (isoliertes Bilirubin >1,2X ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin innerhalb des Labornormalwerts liegt). Bereich) beim Screening-Besuch und am Tag -1. (Hinweis: Probanden, die dieses Kriterium beim Screening oder Check-in [Tag -1] nicht erfüllen, dürfen nicht erneut untersucht/getestet werden.)
24. Hat beim Screening-Besuch Serumamylase oder -lipase >1,2X des ULN.
25. Hat eine aktuelle Vorgeschichte (innerhalb der letzten 3 Jahre) oder eine aktuelle Diagnose einer der folgenden gastrointestinalen Erkrankungen: Darmverschluss, gastrointestinale Perforation, gastrointestinale Motilitätsstörungen, Adhäsionen, Clostridium-difficile-Kolitis oder hatte kürzlich eine ungeklärte gastrointestinale Blutung 3 Monate vor dem Screening.
26. Hat eine Vorgeschichte von Pankreatitis (akut oder chronisch), Gastroparese, ischämischer Kolitis, entzündlicher Darmerkrankung (IBD), Zöliakie, Reizdarmsyndrom (IBS) oder Kolitis.
27. Hat in der Vergangenheit eine chirurgische Vorgeschichte eines Magenbandes, einer bariatrischen Operation oder einer Darmresektion.
28. Hat eine Vorgeschichte klinisch bedeutsamer endokriner Erkrankungen, einschließlich T2DM, einen Screening-HbA1c ≥6,5 % oder eine Vorgeschichte klinisch bedeutsamer gastrointestinaler, kardiovaskulärer, hämatologischer, hepatischer, immunologischer, renaler, respiratorischer, neurologischer Störungen, neoplastischer oder urogenitaler Anomalien oder Krankheiten.
29. Hat eine Vorgeschichte unerklärlicher Arthralgien (nur Panel C).
30. Hat eine Vorgeschichte von bullösem Pemphigoid (nur Panel C).
31. Hat in der Vergangenheit eine Krankheit, die nach Ansicht des Prüfers die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder durch ihre Teilnahme an der Studie ein zusätzliches Risiko für den Probanden darstellt.

Hinweis: * Der Proband kann aufgenommen werden, wenn er innerhalb von 7 Tagen nach dem ersten Screening zur Website zurückkehren kann und das Ausschlusskriterium nicht mehr erfüllt ist.