Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica del K-757 in volontari sani in sovrappeso/obesi

Criterio di inclusione:

l. Comprendere le procedure di prova e accettare di partecipare fornendo un consenso informato scritto.

2. Essere disposti e in grado di rispettare tutte le procedure e le restrizioni dello studio, incluso il rispetto dei requisiti dietetici dello studio.

3. Essere in buona salute tra i 18 ei 60 anni, inclusi, alla visita di screening.

4. Avere un indice di massa corporea (BMI) ≥27,0 e <35,0 (kg/m2) alla visita di screening.

5. Essere stabile nel peso (variazione <5%) negli ultimi 3 mesi.

6. Essere un non fumatore che non ha fatto uso di tabacco o prodotti contenenti nicotina (ad es. cerotto alla nicotina, sigarette elettroniche, vapes) per almeno 3 mesi prima della somministrazione della dose iniziale del farmaco sperimentale e accetta di astenersi dal fumare tabacco o dall'uso di prodotti contenenti nicotina durante lo studio.

7. Essere giudicato in buona salute dallo Sperimentatore, sulla base di valutazioni cliniche inclusi test di sicurezza di laboratorio, anamnesi, esame fisico, ECG a 12 derivazioni e misurazioni dei segni vitali eseguite durante la visita di screening e prima della somministrazione della dose iniziale di farmaco sperimentale.

8. Soddisfare i seguenti requisiti:

1. È un maschio che accetta tutte le seguenti condizioni:

   • Utilizzare un metodo contraccettivo appropriato, incluso un preservativo con o senza crema o gelatina spermicida, dalla prima dose del farmaco in studio fino a 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Un soggetto maschio sottoposto a procedura di vasectomia deve seguire le stesse restrizioni di un uomo non vasectomizzato.
   • Se il partner è incinta, usare un preservativo
   • Non donare lo sperma dalla prima dose del farmaco in studio fino a 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   O

2. È una donna in età fertile definita da almeno 1 dei seguenti criteri:

   • Postmenopausa (età >45 anni e con un minimo di 12 mesi di amenorrea spontanea con un livello sierico di screening dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) >30 mIU/mL).
   • Post isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, in base al ricordo del soggetto della propria storia medica.

Criteri di esclusione:

1. - Ha partecipato a un altro studio investigativo interventistico entro 30 giorni dalla visita di screening. La finestra sarà derivata dalla data dell'ultima procedura dello studio e/o dell'evento avverso correlato alla procedura dello studio nello studio precedente alla visita di screening dello studio corrente. Se il soggetto ha ricevuto un farmaco sperimentale nello studio precedente, devono essere trascorse almeno 5 emivite (o più se richiesto dalle normative locali) tra l'ultima dose del prodotto sperimentale e la visita di screening.
2. È un dipendente o un parente stretto (ad es. coniuge, genitore, figlio, fratello) dello Sponsor o della sede di studio.
3. Ha una storia di allergie multiple significative e/o gravi (ad es. Alimenti, farmaci, allergia al lattice) o ha avuto una reazione anafilattica o un'intolleranza significativa a farmaci o alimenti soggetti a prescrizione o senza prescrizione medica.
4. Ha una nota ipersensibilità o controindicazione a qualsiasi componente di K-757 (tutti i pannelli), sitagliptin (solo pannello C) o K-833 (solo pannelli D ed E), composti correlati o loro eccipienti.
5. Ha uno screening positivo per alcol o droghe allo screening o al ricovero.
6. Ha un test di gravidanza positivo.
7. È una femmina che allatta/allatta.
8. Ha un risultato positivo del test per l'antigene di superficie dell'epatite B (Ag), l'anticorpo del virus dell'epatite C o l'anticorpo dell'immunodeficienza umana (HIV), alla visita di screening. Nota: i soggetti con sierologia positiva per virus dell'epatite B o virus dell'epatite C possono essere arruolati se la reazione a catena della polimerasi quantitativa per il virus dell'epatite B o l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C è negativa.
9. Non soddisfa le restrizioni di ammissione/partecipazione allo studio COVID-19 del sito di studio.
10. Ha la febbre (>38°C)*.
11. Ha subito un intervento chirurgico importante o ha donato o perso 1 unità di sangue (circa 500 ml) entro 4 settimane prima della visita di screening*.
12. Non è in grado di astenersi dall'uso di farmaci proibiti soggetti a prescrizione o non soggetti a prescrizione comprese vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (compresa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite ( qualunque sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio fino al completamento della partecipazione allo studio. I farmaci concomitanti consentiti sono limitati agli inibitori del 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi (statine), ≤2 agenti antipertensivi consentiti e terapia ormonale sostitutiva post-menopausa (HRT). Le dosi di statina devono essere state stabili con una compliance riportata di almeno l'80% per ≥3 mesi prima della visita di screening. Le dosi/i regimi antipertensivi e HRT devono essere rimasti stabili per ≥1 mese prima della visita di screening.
13. Ha assunto qualsiasi agonista del recettore del GLP-1, qualsiasi inibitore della dipeptidil peptidasi IV (DPP-4) o qualsiasi farmaco approvato o sperimentale noto per causare perdita di peso nei 3 mesi precedenti.
14. Ha un consumo eccessivo di alcol nei 6 mesi precedenti lo screening (>14 drink/settimana per gli uomini e >7 drink/settimana per le donne, dove l drink= 5 once [150 ml] di vino o 12 once [360 ml] di birra o 1,5 once [45 ml] di superalcolici) o uso di droghe leggere (come la marijuana) entro 3 mesi prima dello Screening, o droghe pesanti (come la cocaina) entro 6 mesi prima dello Screening.
15. Non è disposto o non è in grado di astenersi dal consumo di alcol da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio fino al completamento della partecipazione allo studio.
16. Non è in grado o non vuole astenersi dal consumo di arance di Siviglia, pompelmo, succo di pompelmo, pomelo, agrumi esotici, ibridi di pompelmo da 2 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio, durante lo studio e fino alla visita di follow-up .
17. Non è disposto ad astenersi dalla famiglia della senape verde (p. es., cavolo, broccoli, crescione, cavolo cappuccio, cavolo rapa, cavoletti di Bruxelles e senape) o carni alla griglia a partire da circa 48 ore prima del ricovero in clinica, se possibile (se il soggetto ha consumato qualsiasi di questi elementi prima del ricovero, il soggetto può essere incluso nello studio e il cibo e la quantità devono essere registrati nei documenti di origine). I soggetti non consumeranno nessuno degli alimenti di cui sopra durante l'unità di ricerca clinica e fino alla visita post-studio.
18. Ha un disturbo da abuso di sostanze.
19. Aveva un precedente disturbo psicotico maggiore.
20. Presenta un intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) >450 millisecondi (msec) per i maschi e >470 msec per le femmine allo screening o al giorno 1 pre-dose.
21. - Ha un valore medio per la pressione arteriosa sistolica in triplice posizione semi-sdraiata > 150 mmHg e/o la pressione arteriosa diastolica (PA) > 90 mmHg misurata dopo almeno 10 minuti a riposo durante la visita di screening.
22. Ha una velocità di filtrazione glomerulare stimata dallo screening (eGFR per modifica della dieta nella malattia renale [MDRD]) <60 mL/min/1,73 m2.
23. Presenta alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi (ALT o AST) >1,0 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale >1,2 volte l'ULN (la bilirubina isolata >1,2 volte l'ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta rientra nei valori normali di laboratorio intervallo) alla visita di screening e al giorno -1. (Nota: i soggetti che non soddisfano questo criterio durante lo screening o il check-in [Giorno -1] potrebbero non essere sottoposti a un nuovo screening/ritestato).
24. Presenta amilasi o lipasi sierica >1,2 volte l'ULN alla visita di screening.
25. Ha una storia recente (negli ultimi 3 anni) o una diagnosi attuale di una qualsiasi delle seguenti malattie gastrointestinali (gastro-intestinali): ostruzione intestinale, perforazione gastrointestinale, disturbi della motilità gastrointestinale, aderenze, colite da Clostridium difficile o ha avuto un recente sanguinamento gastrointestinale inspiegabile 3 mesi prima dello screening.
26. Ha una storia di pancreatite (acuta o cronica), gastroparesi, colite ischemica, malattia infiammatoria intestinale (IBD), celiachia, sindrome dell'intestino irritabile (IBS) o colite.
27. Ha una storia chirurgica passata di bendaggio gastrico o chirurgia bariatrica o resezione intestinale.
28. - Ha una storia di malattia endocrina clinicamente significativa incluso T2DM, uno screening HbA1c ≥6,5% o una storia di disturbi gastrointestinali, cardiovascolari, ematologici, epatici, immunologici, renali, respiratori, neurologici clinicamente significativi, neoplastici o anomalie o malattie genitourinarie.
29. Ha una storia di artralgie inspiegabili (solo pannello C).
30. Ha una storia di pemfigoide bolloso (solo pannello C).
31. Ha una storia di qualsiasi malattia che, a parere del ricercatore dello studio, potrebbe confondere i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo per il soggetto a causa della sua partecipazione allo studio.

nota-* I soggetti possono essere inclusi se sono in grado di tornare al sito entro 7 giorni dallo screening iniziale e il criterio di esclusione non è più soddisfatto.