En undersøgelse til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af K-757 hos raske overvægtige/fede frivillige

Inklusionskriterier:

l. Forstå prøveprocedurerne og acceptere at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke.

2. Være villig til og i stand til at overholde alle forsøgsprocedurer og restriktioner, herunder at følge undersøgelsens diætkrav.

3. Vær sund mellem 18 og 60 år, inklusive, ved screeningsbesøget.

4. Hav et Body Mass Index (BMI) ≥27,0 og <35,0 (kg/m2) ved screeningsbesøget.

5. Vær vægtstabil (<5 % variation) over de sidste 3 måneder.

6. Vær ikke-ryger, som ikke har brugt tobak eller nikotinholdige produkter (f.eks. nikotinplaster, e-cigaretter, vapes) i mindst 3 måneder før administration af den indledende dosis af forsøgslægemidlet og accepterer at afholde sig fra at ryge tobak eller brug af nikotinholdige produkter under undersøgelsen.

7. Bedømmes til at være ved godt helbred af investigator, baseret på kliniske evalueringer, herunder laboratoriesikkerhedstest, sygehistorie, fysisk undersøgelse, 12-aflednings-EKG og målinger af vitale tegn udført ved screeningsbesøget og før administration af den indledende dosis af prøvelægemiddel.

8. Opfyld følgende krav:

1. Er en mand, der accepterer alle følgende:

   • At bruge en passende præventionsmetode, inklusive et kondom med eller uden sæddræbende creme eller gelé, fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet til 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. En mandlig forsøgsperson, der har fået foretaget en vasektomiprocedure, skal følge de samme begrænsninger som en ikke-vasektomieret mand.
   • Hvis partneren er gravid, skal du bruge kondom
   • For ikke at donere sæd fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet før 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

   ELLER

2. Er en kvinde, der ikke er i den fødedygtige alder, defineret af mindst 1 af følgende kriterier:

   • Postmenopausal (i alderen >45 år og med minimum 12 måneders spontan amenoré med et screenings-serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau >30 mIU/ml).
   • Post hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, baseret på forsøgspersonens tilbagekaldelse af deres sygehistorie.

Ekskluderingskriterier:

1. Har deltaget i en anden interventionel undersøgelse inden for 30 dage efter screeningsbesøget. Vinduet vil blive afledt fra datoen for den sidste undersøgelsesprocedure og/eller AE relateret til undersøgelsesproceduren i den tidligere undersøgelse til screeningsbesøget for den aktuelle undersøgelse. Hvis forsøgspersonen modtog en forsøgsmedicin i den tidligere undersøgelse, skal der være gået mindst 5 halveringstider (eller længere, hvis det kræves af lokale regler) mellem den sidste dosis af forsøgsproduktet og screeningsbesøget.
2. Er ansat eller nærmeste familiemedlem (f.eks. ægtefælle, forælder, barn, søskende) af sponsoren eller studiestedet.
3. Har en historie med flere signifikante og/eller alvorlige allergier (f.eks. mad, medicin, latexallergi) eller har haft en anafylaktisk reaktion eller betydelig intolerance over for receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller mad.
4. Har en kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for enhver komponent af K-757 (alle paneler), sitagliptin (kun panel C) eller K-833 (kun panel D og E), relaterede forbindelser eller deres hjælpestoffer.
5. Har en positiv alkohol- eller stofscreening ved screening eller indlæggelse.
6. Har en positiv graviditetstest.
7. Er en diegivende/ammende hun.
8. Har et positivt testresultat for hepatitis B overfladeantigen (Ag), hepatitis C virus antistof eller humant immundefekt (HIV) antistof ved screeningbesøget. Bemærk: Forsøgspersoner med positiv hepatitis B-virus eller hepatitis C-virusserologi kan tilmeldes, hvis kvantitativ polymerasekædereaktion for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus-ribonukleinsyre er negativ.
9. Opfylder ikke studiestedet COVID-19 adgangs-/studiedeltagelsesrestriktioner.
10. Har feber (>38°C)*.
11. Fik en større operation eller doneret eller mistet 1 enhed blod (ca. 500 ml) inden for 4 uger før screeningsbesøget*.
12. Er ude af stand til at afholde sig fra brugen af ​​forbudte receptpligtige eller ikke-receptpligtige lægemidler, herunder vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage (eller 14 dage, hvis lægemidlet er en potentiel enzyminducer) eller 5 halveringstider ( alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin gennem afslutning af undersøgelsesdeltagelse. Tilladt samtidig medicin er begrænset til 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A (HMG-CoA) reduktasehæmmere (statiner), ≤2 tilladte antihypertensiva og postmenopausal hormonsubstitutionsterapi (HRT). Statindoser skal have været stabile med rapporteret compliance på mindst 80 % i ≥3 måneder før screeningsbesøget. Antihypertensiva og HRT doser/regimer skal have været stabile i ≥1 måned før screeningbesøget.
13. Har været på en hvilken som helst GLP-1-receptoragonist, en hvilken som helst dipeptidylpeptidase IV (DPP-4)-hæmmer eller enhver godkendt eller undersøgelsesmedicin, der vides at forårsage vægttab i de foregående 3 måneder.
14. Har overdrevent indtagelse af alkohol inden for 6 måneder før screening (>14 drinks/uge for mænd og >7 drinks/uge for kvinder, hvor jeg drikker = 5 ounces [150 ml] vin eller 12 ounces [360 mL] øl eller 1,5 ounce [45 ml] hård spiritus) eller brug af bløde stoffer (såsom marihuana) inden for 3 måneder før screening eller hårde stoffer (såsom kokain) inden for 6 måneder før screening.
15. Er uvillig eller ude af stand til at afstå fra at indtage alkohol fra 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin gennem afslutningen af ​​undersøgelsesdeltagelsen.
16. Er ude af stand til eller villig til at afholde sig fra indtagelse af Sevilla-appelsiner, grapefrugt, grapefrugtjuice, pomelo, eksotiske citrusfrugter, grapefrugthybrider fra 2 uger før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet under hele undersøgelsen og indtil opfølgningsbesøget .
17. Er uvillig til at afstå fra den sennepsgrønne familie (f.eks. grønkål, broccoli, brøndkarse, grønkål, kålrabi, rosenkål og sennep) eller grillet kød, der begynder cirka 48 timer før indlæggelse på klinikken, hvis det er muligt (hvis forsøgspersonen har indtaget ethvert af disse emner før optagelse, kan emnet indgå i undersøgelsen, og maden og mængden skal registreres i kildedokumenterne). Forsøgspersoner vil ikke indtage nogen af ​​de ovennævnte fødevarer, mens de er i den kliniske forskningsenhed og indtil besøget efter undersøgelsen.
18. Har et stofmisbrug.
19. Har tidligere haft en alvorlig psykotisk lidelse.
20. Har et korrigeret QT-interval til Fridericias formel (QTcF) >450 millisekunder (ms) for mænd og >470 msek for kvinder ved screening eller på dag 1 før dosis.
21. Har en middelværdi for tredobbelt semi-liggende systolisk blodtryk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (BP) >90 mmHg målt efter mindst 10 minutters hvile ved screeningbesøget.
22. Har en screeningsestimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR ved ændring af diæt ved nyresygdom [MDRD]) <60 ml/min/1,73 m2.
23. Har alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase (ALT eller AST) på >1,0X øvre normalgrænse (ULN) eller total bilirubin >1,2X ULN (isoleret bilirubin >1,2X ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret, og direkte bilirubin er inden for laboratorienormalen rækkevidde) ved screeningsbesøget og dag -1. (Bemærk: Forsøgspersoner, der ikke opfylder dette kriterium under screening eller check-in [Dag -1] kan ikke blive genscreenet/gentestet).
24. Har serumamylase eller lipase >1,2X ULN ved screeningsbesøget.
25. Har en nylig historie (inden for de seneste 3 år) eller aktuel diagnose af en af ​​følgende GI (gastrointestinale) relaterede sygdomme: tarmobstruktion, GI-perforation, GI-motilitetsforstyrrelser, adhæsioner, Clostridium difficile colitis eller har haft nylig uforklarlig GI-blødning inden for 3 måneder før screening.
26. Har nogen historie med pancreatitis (akut eller kronisk), gastroparese, iskæmisk colitis, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), cøliaki, irritabel tyktarm (IBS) eller colitis.
27. Har en tidligere kirurgisk historie med mavebånd eller fedmekirurgi eller tarmresektion.
28. Har en historie med klinisk signifikant endokrin sygdom, inklusive T2DM, en screening af HbA1c ≥6,5 % eller en historie med klinisk signifikante gastrointestinale, kardiovaskulære, hæmatologiske, hepatiske, immunologiske, nyre-, respiratoriske, neurologiske, neoplastiske eller genitourinære abnormiteter eller sygdomme.
29. Har en historie med uforklarlige artralgier (kun Panel C).
30. Har en historie med bulløs pemfigoid (kun panel C).
31. Har en historie med enhver sygdom, som efter undersøgelsens investigator kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko for forsøgspersonen ved deres deltagelse i undersøgelsen.

bemærk-* Emnet kan inkluderes, hvis de er i stand til at vende tilbage til stedet inden for 7 dage efter den første screening, og eksklusionskriteriet ikke længere er opfyldt.