Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky K-757 u zdravých dobrovolníků s nadváhou/obézním

Kritéria pro zařazení:

l. Porozumět zkušebním postupům a souhlasit s účastí poskytnutím písemného informovaného souhlasu.

2. Být ochoten a schopen dodržovat všechny zkušební postupy a omezení, včetně dodržování studijních dietních požadavků.

3. Být zdravý ve věku od 18 do 60 let včetně při screeningové návštěvě.

4. Při screeningové návštěvě mít index tělesné hmotnosti (BMI) ≥27,0 a <35,0 (kg/m2).

5. Během posledních 3 měsíců buďte stabilní na váze (<5% variace).

6. Být nekuřák, který neužíval tabák nebo výrobky obsahující nikotin (např. nikotinové náplasti, e-cigarety, vapes) po dobu nejméně 3 měsíců před podáním počáteční dávky zkušebního léku a souhlasí s tím, že se během studie zdrží kouření tabáku nebo užívání výrobků obsahujících nikotin.

7. být zkoušejícím posouzen jako dobrý zdravotní stav na základě klinických hodnocení včetně laboratorních testů bezpečnosti, anamnézy, fyzikálního vyšetření, 12svodového EKG a měření vitálních funkcí provedených při screeningové návštěvě a před podáním úvodní dávky zkušební lék.

8. Splňujte následující požadavky:

1. Je muž, který souhlasí se vším následujícím:

   • Používat vhodnou metodu antikoncepce, včetně kondomu se spermicidním krémem nebo želé nebo bez nich, od první dávky studovaného léčiva do 14 dnů po poslední dávce studovaného léčiva. Muž, který podstoupil vazektomii, musí dodržovat stejná omezení jako muž bez vasektomie.
   • Pokud je partnerka těhotná, použít kondom
   • Nedarovat sperma z první dávky studovaného léčiva do 14 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.

   NEBO

2. Je žena, která nemá potenciál otěhotnět, definovaná alespoň jedním z následujících kritérií:

   • Postmenopauzální (ve věku >45 let a s minimálně 12měsíční spontánní amenoreou s hladinou screeningového sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 30 mIU/ml).
   • Po hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo bilaterální salpingektomii na základě toho, jak si subjekt vybavuje svou anamnézu.

Kritéria vyloučení:

1. Zúčastnil se další intervenční výzkumné studie do 30 dnů od screeningové návštěvy. Okno bude odvozeno od data posledního postupu studie a/nebo AE souvisejícího s postupem studie v předchozí studii do Screeningové návštěvy aktuální studie. Pokud subjekt v předchozí studii dostával zkoumanou medikaci, mezi poslední dávkou zkoušeného produktu a screeningovou návštěvou muselo uplynout alespoň 5 poločasů (nebo delší, pokud to vyžadují místní předpisy).
2. Je zaměstnancem nebo nejbližším rodinným příslušníkem (např. manžel/manželka, rodič, dítě, sourozenec) sponzora nebo studijního místa.
3. Má v anamnéze mnohočetné významné a/nebo jakékoli závažné alergie (např. alergie na potraviny, léky, latex) nebo měl anafylaktickou reakci nebo významnou nesnášenlivost léků nebo potravin na předpis nebo bez předpisu.
4. Má známou přecitlivělost nebo kontraindikaci na kteroukoli složku K-757 (všechny panely), sitagliptin (pouze panel C) nebo K-833 (pouze panely D a E), příbuzné sloučeniny nebo jejich pomocné látky.
5. Má pozitivní alkoholový nebo drogový screening při screeningu nebo přijetí.
6. Má pozitivní těhotenský test.
7. Je kojící/kojící fenka.
8. Při screeningové návštěvě má ​​pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B (Ag), protilátky proti viru hepatitidy C nebo protilátky proti lidské imunodeficienci (HIV). Poznámka: Subjekty s pozitivní sérologií viru hepatitidy B nebo viru hepatitidy C mohou být zapsány, pokud je kvantitativní polymerázová řetězová reakce pro virus hepatitidy B nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C negativní.
9. Nesplňuje omezení pro přijetí/účast na studiu na studijním místě COVID-19.
10. Má horečku (>38°C)*.
11. Podstoupil větší chirurgický zákrok nebo daroval či ztratil 1 jednotku krve (přibližně 500 ml) během 4 týdnů před screeningovou návštěvou*.
12. Není schopen se zdržet užívání zakázaných léků na předpis nebo volně prodejných léků včetně vitamínů, bylinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) do 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů rozpadu ( podle toho, co je delší) před první dávkou studijní medikace po dokončení účasti ve studii. Přípustná souběžná medikace je omezena na inhibitory reduktázy 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A (HMG-CoA) (statiny), ≤2 přípustná antihypertenziva a postmenopauzální hormonální substituční terapii (HRT). Dávky statinů musí být stabilní s uváděnou shodou alespoň 80 % po dobu ≥ 3 měsíců před screeningovou návštěvou. Dávky/režimy antihypertenziv a HRT musí být stabilní po dobu ≥ 1 měsíce před screeningovou návštěvou.
13. V předchozích 3 měsících užíval jakéhokoli agonistu receptoru GLP-1, jakýkoli inhibitor dipeptidylpeptidázy IV (DPP-4) nebo jakékoli schválené nebo zkoušené léky, o kterých je známo, že způsobují úbytek hmotnosti.
14. Nadměrná konzumace alkoholu během 6 měsíců před screeningem (>14 nápojů/týden u mužů a >7 nápojů/týden u žen, kde l nápoj = 5 uncí [150 ml] vína nebo 12 uncí [360 ml] piva nebo 1,5 unce [45 ml] tvrdého alkoholu) nebo užívání měkkých drog (jako je marihuana) během 3 měsíců před screeningem nebo tvrdých drog (jako je kokain) během 6 měsíců před screeningem.
15. Není ochoten nebo schopen se zdržet konzumace alkoholu 7 dní před první dávkou studijního léku po dokončení účasti ve studii.
16. Není schopen nebo ochoten se zdržet konzumace sevillských pomerančů, grapefruitu, grapefruitové šťávy, pomel, exotických citrusových plodů, hybridů grapefruitů od 2 týdnů před podáním první dávky studovaného léku, během studie a do následné návštěvy .
17. Není ochoten zdržet se hořčice zelené rodiny (např. kapusta, brokolice, řeřicha, límcová zelenina, kedlubna, růžičková kapusta a hořčice) nebo grilovaného masa počínaje přibližně 48 hodin před přijetím na kliniku, pokud je to možné (pokud subjekt konzumoval kteroukoli z těchto položek před přijetím, může být subjekt zařazen do studia a jídlo a množství by mělo být zaznamenáno ve zdrojových dokumentech). Subjekty nebudou konzumovat žádnou z výše uvedených potravin, dokud jsou v jednotce klinického výzkumu a až do návštěvy po studii.
18. Trpí poruchou užívání návykových látek.
19. Měl v minulosti velkou psychotickou poruchu.
20. Má opravený QT interval podle Fridericiina vzorce (QTcF) >450 milisekund (ms) pro muže a >470 ms pro ženy při screeningu nebo 1. den před podáním dávky.
21. Má průměrnou hodnotu pro trojitý pololežící systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak (BP) >90 mmHg měřený po alespoň 10 minutách v klidu při screeningové návštěvě.
22. Má screeningově odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR modifikací stravy při onemocnění ledvin [MDRD]) <60 ml/min/1,73 m2.
23. Má alaninaminotransferázu nebo aspartátaminotransferázu (ALT nebo AST) > 1,0 násobek horní hranice normy (ULN) nebo celkový bilirubin > 1,2 násobek ULN (izolovaný bilirubin > 1,2 násobek ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin je v rámci laboratorních norem rozsah) při Screeningové návštěvě a Dni -1. (Poznámka: Subjekty, které nesplňují toto kritérium během screeningu nebo check-inu [den -1], nemohou být znovu prověřovány/přetestovány).
24. Má sérovou amylázu nebo lipázu > 1,2x ULN při screeningové návštěvě.
25. Má nedávnou anamnézu (během posledních 3 let) nebo současnou diagnózu některého z následujících onemocnění souvisejících s GI (gastrointestinálním): střevní obstrukce, perforace GI, poruchy GI motility, adheze, kolitida Clostridium difficile nebo jste měli nedávné nevysvětlitelné GI krvácení v 3 měsíce před screeningem.
26. Má v anamnéze pankreatitidu (akutní nebo chronickou), gastroparézu, ischemickou kolitidu, zánětlivé onemocnění střev (IBD), celiakii, syndrom dráždivého tračníku (IBS) nebo kolitidu.
27. Má v minulosti chirurgickou anamnézu bandáže žaludku nebo bariatrické operace nebo resekce střeva.
28. Má v anamnéze klinicky významné endokrinní onemocnění včetně T2DM, screeningový HbA1c ≥ 6,5 % nebo anamnézu klinicky významných gastrointestinálních, kardiovaskulárních, hematologických, jaterních, imunologických, renálních, respiračních, neurologických poruch, neoplastických nebo genitourinárních abnormalit nebo onemocnění.
29. Má v anamnéze nevysvětlitelné artralgie (pouze panel C).
30. Má v anamnéze bulózní pemfigoid (pouze panel C).
31. Má v anamnéze jakékoli onemocnění, které by podle názoru výzkumníka studie mohlo zmást výsledky studie nebo představovat další riziko pro subjekt z důvodu jeho účasti ve studii.

poznámka-* Subjekt může být zařazen, pokud se může vrátit na místo do 7 dnů od počátečního screeningu a již není splněno kritérium vyloučení.