Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do K-757 em voluntários saudáveis ​​com sobrepeso/obesidade

Critério de inclusão:

eu. Entenda os procedimentos do estudo e concorde em participar fornecendo consentimento informado por escrito.

2. Estar disposto e ser capaz de cumprir todos os procedimentos e restrições do estudo, incluindo seguir os requisitos da dieta do estudo.

3. Estar saudável entre 18 e 60 anos de idade, inclusive, na Visita de Triagem.

4. Ter um Índice de Massa Corporal (IMC) ≥27,0 e <35,0 (kg/m2) na Visita de Triagem.

5. Esteja com o peso estável (<5% de variação) nos últimos 3 meses.

6. Ser um não fumante que não tenha usado tabaco ou produtos que contenham nicotina (por exemplo, adesivo de nicotina, cigarros eletrônicos, vapes) por pelo menos 3 meses antes da administração da dose inicial do medicamento em estudo e concorda em se abster de fumar tabaco ou usar produtos que contenham nicotina durante o estudo.

7. Ser considerado de boa saúde pelo Investigador, com base em avaliações clínicas, incluindo testes laboratoriais de segurança, histórico médico, exame físico, ECG de 12 derivações e medições de sinais vitais realizadas na visita de triagem e antes da administração da dose inicial de droga experimental.

8. Atenda aos seguintes requisitos:

1. É um homem que concorda com todos os itens a seguir:

   • Usar um método apropriado de contracepção, incluindo preservativo com ou sem creme ou gel espermicida, desde a primeira dose do medicamento em estudo até 14 dias após a última dose do medicamento em estudo. Um sujeito do sexo masculino que fez um procedimento de vasectomia deve seguir as mesmas restrições de um homem não vasectomizado.
   • Se a parceira estiver grávida, usar camisinha
   • Não doar esperma desde a primeira dose do medicamento do estudo até 14 dias após a última dose do medicamento do estudo.

   OU

2. É uma mulher que não tem potencial para engravidar definida por pelo menos 1 dos seguintes critérios:

   • Pós-menopausa (idade > 45 anos e com um mínimo de 12 meses de amenorréia espontânea com nível de hormônio folículo-estimulante (FSH) sérico de triagem > 30 mIU/mL).
   • Pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, com base na recordação do paciente de seu histórico médico.

Critério de exclusão:

1. Participou de outro estudo investigativo intervencional dentro de 30 dias da visita de triagem. A janela será derivada da data do último procedimento do estudo e/ou EA relacionado ao procedimento do estudo no estudo anterior à visita de triagem do estudo atual. Se o sujeito recebeu um medicamento experimental no estudo anterior, pelo menos 5 meias-vidas (ou mais, se exigido pelos regulamentos locais) devem ter passado entre a última dose do produto experimental e a visita de triagem.
2. É um funcionário ou membro imediato da família (por exemplo, cônjuge, pai, filho, irmão) do Patrocinador ou local de estudo.
3. Tem um histórico de alergias múltiplas significativas e/ou graves (por exemplo, alergia alimentar, medicamentosa, látex) ou teve uma reação anafilática ou intolerância significativa a medicamentos ou alimentos prescritos ou não prescritos.
4. Tem hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer componente de K-757 (todos os painéis), sitagliptina (somente painel C) ou K-833 (somente painéis D e E), compostos relacionados ou seus excipientes.
5. Tem uma triagem positiva de álcool ou drogas na triagem ou admissão.
6. Tem um teste de gravidez positivo.
7. É uma fêmea lactante/amamentando.
8. Tem um resultado de teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (Ag), anticorpo do vírus da hepatite C ou anticorpo da imunodeficiência humana (HIV), na visita de triagem. Nota: Indivíduos com sorologia positiva para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C podem ser inscritos se a reação em cadeia da polimerase quantitativa para o vírus da hepatite B ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C for negativa.
9. Não atende às restrições de admissão/participação no estudo do COVID-19 no local do estudo.
10. Tem febre (>38°C)*.
11. Teve uma grande cirurgia ou doou ou perdeu 1 unidade de sangue (aproximadamente 500 mL) dentro de 4 semanas antes da Visita de Triagem*.
12. É incapaz de abster-se do uso de medicamentos prescritos ou não prescritos proibidos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas ( o que for mais longo) antes da primeira dose da medicação do estudo até a conclusão da participação no estudo. Os medicamentos concomitantes permitidos são limitados a inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase (estatinas), ≤2 agentes anti-hipertensivos permitidos e terapia de reposição hormonal (TRH) pós-menopausa. As doses de estatina devem ter sido estáveis ​​com conformidade relatada de pelo menos 80% por ≥3 meses antes da visita de triagem. As doses/regimes anti-hipertensivos e de TRH devem estar estáveis ​​por ≥1 mês antes da visita de triagem.
13. Esteve em uso de qualquer agonista do receptor GLP-1, qualquer inibidor da dipeptidil peptidase IV (DPP-4) ou qualquer medicamento aprovado ou em investigação conhecido por causar perda de peso nos últimos 3 meses.
14. Consumo excessivo de álcool nos 6 meses anteriores à triagem (>14 doses/semana para homens e >7 doses/semana para mulheres, onde bebo = 5 onças [150 mL] de vinho ou 12 onças [360 mL] de cerveja ou 1,5 onça [45 mL] de bebida forte) ou uso de drogas leves (como maconha) dentro de 3 meses antes da triagem, ou drogas pesadas (como cocaína) dentro de 6 meses antes da triagem.
15. Não deseja ou não pode abster-se de consumir álcool de 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo até a conclusão da participação no estudo.
16. É incapaz ou não deseja abster-se do consumo de laranjas de Sevilha, toranja, suco de toranja, pomelos, frutas cítricas exóticas, híbridos de toranja de 2 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, durante o estudo e até a visita de acompanhamento .
17. Não está disposto a abster-se da família da mostarda (por exemplo, couve, brócolis, agrião, couve, couve-rábano, couve de Bruxelas e mostarda) ou carnes grelhadas começando aproximadamente 48 horas antes da admissão na clínica, se possível (se o indivíduo tiver consumido qualquer um desses itens antes da admissão, o sujeito pode ser incluído no estudo e a alimentação e a quantidade devem ser registradas nos documentos de origem). Os indivíduos não consumirão nenhum dos alimentos acima enquanto estiverem na unidade de pesquisa clínica e até a visita pós-estudo.
18. Tem um transtorno de abuso de substâncias.
19. Teve um transtorno psicótico maior anterior.
20. Tem um intervalo QT corrigido para a fórmula de Fridericia (QTcF) >450 milissegundos (mseg) para homens e >470 mseg para mulheres na triagem ou no Dia 1 pré-dose.
21. Tem um valor médio triplicado para pressão arterial sistólica semi-reclinada > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PA) > 90 mmHg medida após pelo menos 10 minutos em repouso na visita de triagem.
22. Tem uma taxa de filtração glomerular estimada por triagem (eGFR por modificação da dieta na doença renal [MDRD]) <60 mL/min/1,73 m2.
23. Tem alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase (ALT ou AST) > 1,0X limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total >1,2X LSN (bilirrubina isolada >1,2X LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta estiver dentro da normalidade laboratorial intervalo) na visita de triagem e no dia -1. (Nota: Indivíduos que não atendem a este critério durante a triagem ou check-in [Dia -1] não podem ser reexaminados/retestados).
24. Tem amilase ou lipase sérica >1,2X o LSN na visita de triagem.
25. Tem história recente (nos últimos 3 anos) ou diagnóstico atual de qualquer uma das seguintes doenças gastrointestinais relacionadas: obstrução intestinal, perfuração GI, distúrbios da motilidade GI, aderências, colite por Clostridium difficile ou teve sangramento GI inexplicado recente dentro 3 meses antes da triagem.
26. Tem qualquer história de pancreatite (aguda ou crônica), gastroparesia, colite isquêmica, doença inflamatória intestinal (DII), doença celíaca, síndrome do intestino irritável (SII) ou colite.
27. Tem qualquer histórico cirúrgico de banda gástrica ou cirurgia bariátrica ou ressecção intestinal.
28. Tem histórico de doença endócrina clinicamente significativa, incluindo DM2, triagem de HbA1c ≥6,5% ou histórico de distúrbios ou doenças gastrointestinais, cardiovasculares, hematológicas, hepáticas, imunológicas, renais, respiratórias, neurológicas, neoplásicas ou geniturinárias clinicamente significativas.
29. Tem um histórico de artralgias inexplicadas (somente Painel C).
30. Tem história de penfigóide bolhoso (somente Painel C).
31. Tem um histórico de qualquer doença que, na opinião do investigador do estudo, possa confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional para o sujeito por sua participação no estudo.

nota-* O indivíduo pode ser incluído se puder retornar ao local dentro de 7 dias após a triagem inicial e o critério de exclusão não for mais atendido.