HANDEL: Dosiseskalationstoleranz von Abemaciclib bei HR+ HER2-Brustkrebs im Frühstadium

Einschlusskriterien:

• Knotenpositiver HR+/HER2-Brustkrebs im Stadium II oder III gemäß lokaler Laboruntersuchung.
• Berechtigte Teilnehmer müssen nach Einschätzung ihres behandelnden Arztes geeignete Kandidaten für die adjuvante Behandlung mit Abemaciclib sein.
• Die Teilnehmer müssen Kandidaten für eine adjuvante endokrine Therapie sein, die möglicherweise vor oder zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie begonnen hat. Die Patientin erhält möglicherweise adjuvant einen Aromatasehemmer oder Tamoxifen, +/- Unterdrückung der Eierstöcke.
• Die Teilnehmer müssen sich innerhalb von 16 Monaten nach Studieneintritt einer endgültigen Operation des primären Brusttumors unterzogen haben.
• Zwischen der letzten Chemotherapiedosis und der Registrierung müssen mindestens 21 Tage vergangen sein. Teilnehmer, die zuvor eine Chemotherapie erhalten haben, müssen sich vor der Randomisierung von den akuten Auswirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≤1), mit Ausnahme von Restalopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2.
• Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und dem ersten Tag der Behandlung mit Abemaciclib müssen mindestens 14 Tage vergangen sein. Teilnehmer, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Auswirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen und sich vollständig davon erholt haben. Während der Studientherapie sollte keine Strahlentherapie geplant werden.
• Seit der letzten Brustoperation vor der Registrierung müssen mindestens 14 Tage vergangen sein und die Patientin muss sich von den Nebenwirkungen der vorherigen Operation erholt haben.
• Bilateraler oder multifokaler/multizentrischer Brustkrebs, der die Zulassungskriterien erfüllt, ist zulässig.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Männer und Frauen mit jeglichem Menopausenstatus ≥ 18 Jahre

• Angemessene Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 x 10^9/L
  • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl; Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes Erythrozytentransfusionen erhalten, um diesen Hämoglobinspiegel zu erreichen. Die Erstbehandlung darf frühestens am Tag nach der Erythrozytentransfusion beginnen.
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom liegt der Grenzwert bei ≤ 2 x institutioneller ULN UND direktem Bilirubin innerhalb des normalen Normalbereichs.
  • AST/ALT ≤ 3 x institutionelle ULN

• Bei Frauen vor der Menopause muss ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Schwangerschaftstests müssen nicht durchgeführt werden bei Patientinnen, die:

  • Alter > 60 Jahre; oder
  • Alter < 60 mit intakter Gebärmutter und Amenorrhoe seit 12 aufeinanderfolgenden Monaten oder länger UND FSH/Östradiol-Spiegel im postmenopausalen Bereich; oder
  • Status nach bilateraler Oophorektomie, totaler Hysterektomie oder bilateraler Tubenligatur.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine hochwirksame Form der nichthormonellen Empfängnisverhütung (mit Ausnahme von Hormonspiralen) oder zwei wirksame Formen der nichthormonellen Empfängnisverhütung durch den Patienten und/oder Partner anzuwenden und diese fortzusetzen Anwendung für die Dauer der Studienbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Abemaciclib-Dosis.
• Der Proband muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Nicht englischsprachige Patienten sind berechtigt, sind jedoch von der Teilnahme an den vom Patienten ausgefüllten Fragebögen befreit.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor.
• Patientinnen mit nodalnegativem Brustkrebs sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
• Gleichzeitige Therapie mit anderen Prüfpräparaten.
• Diagnose von entzündlichem Brustkrebs (T4d).
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Abemaciclib oder eine ähnliche chemische oder biologische Zusammensetzung oder Hilfsstoffe zurückzuführen sind.

• Teilnehmer mit bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte sind von der Teilnahme ausgeschlossen, außer unter folgenden Umständen:

  --Personen mit einer Vorgeschichte von invasivem Brustkrebs sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie sind seit mindestens fünf Jahren krankheitsfrei.

• Personen mit einer anderen bösartigen Vorgeschichte als invasivem Brustkrebs sind teilnahmeberechtigt, wenn sie keine aktive bösartige Erkrankung haben und nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten dieser bösartigen Erkrankung besteht.
• Teilnahmeberechtigt sind Personen mit der folgenden Krebsvorgeschichte: adäquat behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter in situ-Krebs des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS) der Brust, Endometriumkarzinom Grad 1 im Stadium 1. Weitere Ausnahmen können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Ermittler bestehen
• Schwerwiegende und/oder unkontrollierte Vorerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. B. interstitielle Lungenerkrankung, schwere Ruhedyspnoe oder die Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie, schwere Nierenfunktionsstörung [z. B. geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min], Vorgeschichte größerer chirurgischer Resektionen des Magens oder Dünndarms oder vorbestehender unkontrollierter Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Durchfall vom Grad 2 oder höher zu Studienbeginn führt) oder andere Erkrankungen, die der Meinung sind des Prüfarztes schränken die Einhaltung der Studienanforderungen ein.
• Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand.

• Einer der folgenden Punkte aufgrund des teratogenen Potenzials der Studienmedikamente:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, angemessene Verhütungsmittel anzuwenden (Kondome, Diaphragmen, Spiralen, chirurgische Sterilisation, Abstinenz usw.). Hormonelle Verhütungsmethoden sind nicht zulässig.
  • Männer, die nicht bereit sind, angemessene Verhütungsmittel anzuwenden (Kondome, chirurgische Sterilisation, Abstinenz usw.).
• Erhalt einer experimentellen Behandlung in einer klinischen Studie innerhalb der letzten 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Einschreibung oder die derzeitige Einschreibung in eine andere Art medizinischer Forschung (zum Beispiel: Medizinprodukt), die vom Sponsor beurteilt wird -Der Prüfer ist mit dieser Studie wissenschaftlich oder medizinisch nicht kompatibel.
• Aktive systemische bakterielle Infektion (die zu Beginn der Studienbehandlung intravenöse [IV] Antibiotika erfordert) oder invasive/systemische Pilzinfektion
• Bei Patienten mit bekannter HIV-Infektion sollte die CD4-Ausgangszahl ausgewertet werden: Patienten mit einer CDK-Zahl ≥ 350 Zellen/µL können aufgenommen werden. Die Teilnehmer sollten vor der Einschreibung mindestens vier Wochen lang eine etablierte antiretrovirale Therapie (ART) erhalten und eine HIV-Viruslast von weniger als 400 Kopien/ml aufweisen. Mögliche pharmakologische Wechselwirkungen der ART mit Abemaciclib und endokriner Therapie müssen überprüft werden, insbesondere im Hinblick auf die Auswirkungen auf CYP3A4.
• Patienten mit aktiver oder chronischer Hepatitis B oder C sind teilnahmeberechtigt, sofern sie die Kriterien des Leberfunktionslabors erfüllen und keine Medikamente einnehmen, bei denen eine Wechselwirkung mit den Studienwirkstoffen bekannt ist.
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, einschließlich ausgewählter Kräuter (z. B. Hypericum) und Nahrungsmittel (z. B. Grapefruit), von denen bekannt ist, dass sie pharmakologische Wechselwirkungen haben, können aufgrund einer Beeinträchtigung der Dosiserhöhung nicht angemeldet werden, es sei denn, dies ist der Fall Die Nahrungs- oder Nahrungsergänzung wurde mindestens nach einem Zeitraum abgesetzt, der 3–5 Halbwertszeiten des Inhibitors entspricht.