Letermovir zur Prävention einer CMV-Infektion bei HSCT-Empfängern basierend auf den Ergebnissen von mNGS

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) wird häufig als einzige Heilbehandlung für bösartige hämatologische Erkrankungen eingesetzt. Allerdings steigt die Wahrscheinlichkeit, an verschiedenen pathogenen bakteriellen Infektionen zu erkranken, nach einer Transplantation deutlich an, wobei die Infektion mit dem Zytomegalievirus (CMV) am häufigsten vorkommt [1]. Der Anteil CMV-seropositiver Personen liegt zwischen 30 und 97 %. Nach einer früheren Infektion kann CMV latent im Körper des Patienten verbleiben und bei schwacher Immunfunktion reaktiviert werden. Dies ist die Hauptursache für eine CMV-Infektion bei allo-HSCT-Patienten und führt zu CMV-Virämie und CMV-Erkrankung. Wenn sich die CMV-Virämie zu einer CMV-Erkrankung entwickelt, kann sie verschiedene Organe wie die Lunge, den Verdauungstrakt, die Netzhaut und das Gehirn befallen, wobei die CMV-Pneumonie eine Sterblichkeitsrate von über 80 % aufweist [2]. Nach allo-HSCT liegt die Inzidenz einer CMV-Erkrankung je nach serologischem Status des Spenders und Empfängers zwischen 60 und 70 % [3-4].

In der Vergangenheit wurden in der klinischen Praxis häufig antivirale Medikamente wie Ganciclovir, Foscarnet, Cidofovir und Valganciclovir/Valacyclovir zur Behandlung oder Vorbeugung von CMV-Infektionen eingesetzt. Diese Medikamente zielen auf die virale DNA-Polymerase ab, die wiederum die Replikation der CMV-DNA hemmt. Allerdings haben diese Medikamente schwerwiegende Nebenwirkungen, wie Knochenmarkssuppression und schwere Nephrotoxizität, die ihre klinische Anwendung einschränken.

Letermovir ist das weltweit erste und einzige neue Medikament, das zur Vorbeugung von CMV-Infektionen zugelassen ist. Im Jahr 2017 wurde es von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Vorbeugung von CMV-Infektionen und -Erkrankungen bei CMV-seropositiven erwachsenen Empfängern (R+) einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) zugelassen. Die Zulassung in China erfolgte am 31. Dezember 2021. Letermovir zielt auf den CMV-DNA-Terminasekomplex bestehend aus pUL51, pUL56 und pUL89 ab, der die Bildung geeigneter Einheitslängengenome beeinflusst und die Reifung von Viruspartikeln stört. Aufgrund seines einzigartigen pharmakologischen Mechanismus beeinträchtigt Letermovir daher nicht die normale Funktion menschlicher Zellen, wodurch die häufigen Nebenwirkungen anderer Anti-CMV-Medikamente vermieden werden können, und es entwickelt keine Kreuzresistenz mit anderen antiviralen Medikamenten. Letermovir hat keinen Einfluss auf die Häufigkeit und den Zeitpunkt der Implantation hämatopoetischer Stammzellen und ist ein wirksames und sicheres Medikament der ersten Wahl zur Vorbeugung von CMV-Infektionen und -Erkrankungen nach allo-HSCT. CMV-seropositiven erwachsenen allo-HSCT-Empfängern wird empfohlen, Letermovir ab Tag 0 nach der Transplantation, spätestens am 28. Tag nach der Transplantation (kann vor der Implantation angewendet werden) zur CMV-Prophylaxe zu verwenden und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortzusetzen.

Die mNGS-Nachweismethode (Metagenomic Next Generation Sequencing) ist eine neue Hochdurchsatz-Sequenzierungsmethode zur Analyse des Mikrobioms in klinischen Proben, unabhängig von der herkömmlichen mikrobiellen Kultivierung. Dabei werden Nukleinsäuresequenzen aus den Proben extrahiert, Sequenzierungsbibliotheken erstellt, die Nukleinsäuresequenzen in der Probe sequenziert und zur Analyse mit einer mikrobenspezifischen Datenbank verglichen. Durch intelligente Algorithmen identifiziert es mit hoher Sensitivität die Arteninformationen verdächtiger pathogener Mikroorganismen. Die mNGS-Methode kann eine potenzielle CMV-Infektion bei Patienten erkennen, bevor positive Ergebnisse beim qPCR-Nachweis von CMV-DNA erzielt werden, und wurde klinisch eingesetzt.

Diese Studie wird die Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung von Letermovir zur Verhinderung einer CMV-Reaktivierung bei Hochrisikopatienten mit vorbestehender CMV-Virämie basierend auf der mNGS-Detektionstechnologie vor der HSCT bewerten.