Letermowir w zapobieganiu zakażeniom CMV u biorców HSCT na podstawie wyników mNGS

Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HSCT) jest powszechnie stosowany jako jedyna metoda leczenia złośliwych chorób hematologicznych. Jednak po przeszczepieniu znacznie wzrasta ryzyko zarażenia się różnymi patogennymi infekcjami bakteryjnymi, przy czym najczęściej występuje infekcja wirusem cytomegalii (CMV) [1]. Odsetek osób seropozytywnych względem CMV waha się od 30% do 97%. Po przebytej infekcji CMV może pozostać utajony w organizmie pacjenta i reaktywować się, gdy funkcja odpornościowa jest osłabiona, co jest główną przyczyną zakażenia CMV u pacjentów z allo-HSCT, prowadzącą do wiremii CMV i choroby CMV. Jeśli wiremia CMV rozwinie się w chorobę CMV, może zaatakować różne narządy, takie jak płuca, przewód pokarmowy, siatkówka i mózg, przy czym śmiertelność w przypadku zapalenia płuc wywołanego przez CMV przekracza 80% [2]. Po allo-HSCT częstość występowania choroby CMV waha się od 60% do 70%, w zależności od statusu serologicznego dawcy i biorcy [3-4].

W przeszłości w praktyce klinicznej w leczeniu lub zapobieganiu zakażeniom CMV powszechnie stosowano leki przeciwwirusowe, w tym gancyklowir, foskarnet, cydofowir i walgancyklowir/walacyklowir. Leki te celują w wirusową polimerazę DNA, która z kolei hamuje replikację DNA wirusa CMV. Jednakże leki te mają poważne skutki uboczne, takie jak supresja szpiku kostnego i ciężka nefrotoksyczność, co ogranicza ich zastosowanie kliniczne.

Letermowir to pierwszy i jedyny na świecie nowy lek zatwierdzony do zapobiegania zakażeniom CMV. W 2017 roku został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do zapobiegania zakażeniom i chorobom CMV u dorosłych biorców (R+) seropozytywnych pod względem CMV, po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HSCT). Został zatwierdzony w Chinach 31 grudnia 2021 r. Letermowir celuje w kompleks terminazy DNA CMV składający się z pUL51, pUL56 i pUL89, który wpływa na tworzenie genomów o odpowiedniej długości jednostkowej i zakłóca dojrzewanie cząstek wirusa. Dlatego też, dzięki swojemu unikalnemu mechanizmowi farmakologicznemu, Letermowir nie wpływa na normalne funkcjonowanie komórek ludzkich, co pozwala uniknąć częstych działań niepożądanych innych leków przeciw CMV, i nie rozwija oporności krzyżowej z innymi lekami przeciwwirusowymi. Letermowir nie wpływa na częstość i czas implantacji hematopoetycznych komórek macierzystych i jest skutecznym i bezpiecznym lekiem pierwszego rzutu w profilaktyce zakażenia CMV i chorób po allo-HSCT. Zaleca się, aby u dorosłych biorców allo-HSCT seropozytywnych pod względem CMV stosowanie letermowiru w profilaktyce CMV od 0. dnia po przeszczepieniu, nie później niż 28. dnia po przeszczepieniu (można zastosować przed implantacją) i kontynuować do 100. dnia po przeszczepieniu.

Metoda wykrywania mNGS (metagenomiczne sekwencjonowanie nowej generacji) to nowa, wysokowydajna metoda sekwencjonowania służąca do analizy mikrobiomu w próbkach klinicznych, niezależna od tradycyjnej hodowli drobnoustrojów. Polega na ekstrakcji sekwencji kwasów nukleinowych z próbek, konstruowaniu bibliotek sekwencjonowania, sekwencjonowaniu sekwencji kwasów nukleinowych w próbce i porównywaniu ich z bazą danych specyficzną dla drobnoustrojów w celu analizy. Dzięki inteligentnym algorytmom z dużą czułością identyfikuje informacje o gatunkach podejrzanych mikroorganizmów chorobotwórczych. Metoda mNGS może wykryć potencjalną infekcję CMV u pacjentów, zanim uzyska pozytywne wyniki w wykrywaniu CMV-DNA metodą qPCR, i została zastosowana klinicznie.

W badaniu tym zostanie oceniona skuteczność i bezpieczeństwo stosowania letermowiru w zapobieganiu reaktywacji CMV u pacjentów wysokiego ryzyka z istniejącą wcześniej wiremią CMV w oparciu o technologię wykrywania mNGS przed HSCT.