Eine Pilotstudie zum adaptiven Risikoaufrechterhaltungsansatz der zirkulierenden Tumor-DNA bei Blasenkrebs (CARMA) (CARMA)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes, inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Übergangszellkarzinom des Urothels.
2. Die Probanden müssen für eine standardmäßige Erstlinien-Chemotherapie auf Platinbasis bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkrebs in Frage kommen (z. B. gemäß den NCCN-Richtlinien). Zu den geeigneten Therapien gehören: dosisdichtes MVAC, Gemcitabin + Cisplatin und/oder Gemcitabin + Carboplatin. (Split-Dosis-Dosierung von Cisplatin für dosisdichtes MVAC und Gemcitabin + Cisplatin ist zulässig)
3. Muss eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 haben.
4. Männliche oder weibliche Teilnehmer mit einem Alter ≥ 18 Jahre
5. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
6. Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen sich bereit erklären, im Verlauf der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden (z. B. Barrieremethoden, einschließlich Kondom für den Mann, Kondom für die Frau oder Diaphragma mit Spermizidgel) anzuwenden Studienbehandlung

7. Ausreichende Knochenmarksfunktion:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 750 /mm3 oder ≥0,5 x 109/L
   2. Blutplättchen ≥50.000/mm3 oder ≥100 x 109/L
   3. Hämoglobin ≥7,5 g/dl (möglicherweise transfundiert)
8. Angemessene Nierenfunktion, definiert als geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen mit 24-Stunden-Urinsammlung)

9. Ausreichende Leberfunktion:

   1. Gesamtserumbilirubin < 1,5 x ULN (Patienten mit Gilbert-Krankheit können sich anmelden, wenn das konjugierte Bilirubin innerhalb der normalen Grenzen liegt)
   2. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x institutionelle ULN
10. Fähigkeit zum Verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung und ein HIPAA-Einverständnisdokument zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom.
2. Vorherige Immuntherapie mit IL-2, IFN-α oder einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder CTLA-4-Antikörper (einschließlich Ipilimumab) oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf die Kostimulation von T-Zellen oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielt.
3. Größere Operation ≤ 4 Wochen oder größere Strahlentherapie ≤ 2 Wochen vor der Einschreibung.
4. Eine vorherige palliative Strahlentherapie von metastasierten Läsionen ist zulässig, sofern diese nicht innerhalb von 48 Stunden vor der Patientenaufnahme abgeschlossen wurde.
5. Teilnehmer mit bekannten symptomatischen Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), die Steroide benötigen. Teilnehmer mit zuvor diagnostizierten ZNS-Metastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen und sich vor der Randomisierung von den akuten Auswirkungen der Strahlentherapie oder Operation erholt haben, die Behandlung mit Kortikosteroiden wegen dieser Metastasen für mindestens 4 Wochen abgebrochen haben und neurologisch stabil sind
6. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie NCI CTCAE v5.0 Grad >1; Eine sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 ist jedoch akzeptabel.
7. Unter aktiver Behandlung einer anderen bösartigen Erkrankung, mit Ausnahme einer adjuvanten Hormontherapie bei lokalisiertem Brustkrebs oder einer Kastration bei hormonempfindlichem Prostatakrebs.
8. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung. Beobachtungsstudien sind zulässig.
9. Vorgeschichte einer unkontrollierten Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Patienten mit gut kontrollierter Autoimmunerkrankung und leichten Symptomen unter einer stabilen Prednison-Dosis (≤ 10 mg täglich) sind zur Studie zugelassen.
10. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen (definiert durch aktuelle orale oder intravenöse Antibiotikatherapie), symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden .
11. Patienten mit vorheriger allogener hämatologischer Transplantation
12. Schwanger oder stillend.