Phase-I-Studie zu autologen tumordrainierenden Lymphknoten-abgeleiteten Lymphozyten bei fortgeschrittenem HER2-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss der Teilnehmer:

1. Die Einverständniserklärung zur Studienteilnahme unterschrieben haben.
2. Seien Sie weiblich und zwischen 18 und 70 Jahre alt.
3. Sie haben lokal fortgeschrittenen oder wiederkehrenden inoperablen HER2-negativen Brustkrebs (Stadium IIIB–IIIC), der nicht mit kurativer Absicht behandelt werden kann, ODER haben metastasierten Brustkrebs (Stadium IV). HER2-negativer Brustkrebs wird durch die neuesten ASCO/CAP-Richtlinien definiert. Die Teilnehmer sollten nach Meinung des Prüfarztes klinisch stabil erscheinen.
4. Teilnehmerinnen mit Östrogenrezeptor (ER)-positivem und/oder Progesteronrezeptor (PR)-positivem Brustkrebs haben bei mindestens einer Hormontherapie oder einem CDK4/6-Hemmer versagt oder sind geeignete Kandidaten für eine Chemotherapie. Teilnehmerinnen mit ER-positivem und/oder PR-positivem Brustkrebs haben möglicherweise zuvor eine unbegrenzte Chemotherapie erhalten. Teilnehmerinnen mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) haben möglicherweise zuvor eine unbegrenzte Anzahl an Brustkrebsbehandlungen erhalten.
5. Sie haben zuvor noch keine adoptive Zelltherapie erhalten.
6. Seien Sie für die Behandlung mit Camrelizumab und einem anderen Antitumormedikament geeignet, das nach Einschätzung des Prüfarztes aus einem Chemotherapeutikum, einem ADC oder einem PARP-Inhibitor ausgewählt wird.
7. Durch eine Operation können tumordrainierende Lymphknoten zugänglich gemacht werden, um LNL wachsen zu lassen.
8. Sie haben eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1. Zielläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten nur dann als messbar, wenn sie nach der Strahlentherapie eine eindeutige Progression gemäß RECIST 1.1 gezeigt haben.
9. Sie haben eine kürzlich oder neu gewonnene Biopsie einer lokal fortgeschrittenen oder wiederkehrenden inoperablen oder metastasierten Tumorläsion zur pathologischen Untersuchung des molekularen Subtyps und der PD-L1-Expression bereitgestellt, sofern dies nicht aufgrund der Unzugänglichkeit des Standorts und/oder Sicherheitsbedenken der Teilnehmer kontraindiziert ist.
10. Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
11. Sie haben eine Lebenserwartung von ≥4 Monaten.

12. Demonstrieren Sie eine ausreichende normale Organfunktion:

    HINWEIS: Eine Therapie mit Blutbestandteilen oder Zytokinen ist innerhalb von 14 Tagen vor der Operation nicht zulässig.

    1. Routinemäßiger Bluttest:

       • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L
       • Lymphozytenzahl (LC) >0,5×10^9/L
       • Blutplättchen (PLT) ≥100×10^9/L
       • Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L

    2. Leberfunktionstest:

       • AST und ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
       • ALP ≤2,5×ULN (≤5×ULN für Teilnehmer mit Leber- oder Knochenmetastasen)
       • Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN (≤3,0 mg/dl für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom)

    3. Nierenfunktionstest:

       · Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥45 ml/min ODER Kreatinin ≤1,5×ULN

    4. Gerinnungsfunktionstest:

       • APTT ≤1,5×ULN
       • INR oder PT ≤1,5×ULN

    5. Doppler-Echokardiographie:

       · Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %

    6. Lungenfunktionstest:

       • FEV1 ≥60 %
13. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, im Verlauf der Studie bis zu einem Jahr (oder länger, wie in den lokalen institutionellen Richtlinien festgelegt) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der LNL-Infusion ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.

14. Halten Sie eine bestimmte Auswaschphase von früheren Antitumortherapien bis zur Einschreibung ein:

    • Angiogenese-Inhibitoren: 4 Wochen
    • Chemotherapie oder gezielte Therapie: 3 Wochen
    • Strahlentherapie: 2 Wochen
    • Hormontherapie: eine Woche

sich von früheren therapiebedingten unerwünschten Ereignissen auf Grad ≤ 1 gemäß den Kriterien der CTCAE-Version 5.0 erholt haben oder die oben genannten Kriterien einer normalen Organfunktion erfüllt haben, mit Ausnahme von peripheren Nervenverletzungen zweiten Grades, Alopezie, Leukodermie, Hypothyreose, die durch eine Schilddrüsenhormonersatztherapie kontrolliert wird, Typ-1-Diabetes, der durch Insulintherapie kontrolliert wird, und andere irreversible toxische Ereignisse, die nach Einschätzung des Prüfarztes durch eine LNL-Infusion nicht verschlimmert würden (z. B. Hörverlust).

Ausschlusskriterien:

Der Teilnehmer muss von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen werden, wenn der Teilnehmer:

1. Hat nach Einschätzung des Untersuchers schnell fortschreitende Tumoren.
2. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis mit Ausnahme zuvor behandelter und radiologisch stabiler ZNS-Metastasen oder ZNS-Metastasen ohne Medikamentenbedarf und Kortikosteroidabhängigkeit. Um die radiologische Stabilität von Hirnmetastasen nachzuweisen, sind nach der Behandlung mindestens zwei bildgebende Untersuchungen des Gehirns erforderlich: (1) Die erste Bildgebung des Gehirns muss nach Abschluss der Behandlung von Hirnmetastasen durchgeführt werden. (2) Die zweite Bildgebung des Gehirns muss während des Screenings und 4 Wochen nach der vorherigen Bildgebung des Gehirns nach der Behandlung erfolgen.
3. Die Kompression des Rückenmarks lässt sich durch eine Operation oder Strahlentherapie nicht lindern. Teilnehmer mit vorbehandelter Rückenmarkskompression können teilnehmen, sofern die kompressionsbedingten Symptome innerhalb von mehr als einer Woche vor der Operation der tumordrainierenden Lymphknoten gelindert werden.
4. Hat einen unkontrollierten Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites. Teilnehmer mit Verweilkatheter können teilnehmen.
5. Hat nach Einschätzung des Untersuchers unkontrollierte Krebsschmerzen. Teilnehmer, die Schmerzmittel benötigen, müssen vor der Einschreibung einen Behandlungsplan haben. Symptomatische Läsionen, die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Einschreibung behandelt werden.
6. Hat innerhalb der letzten 5 Jahre eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut sowie Schilddrüsenkrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs.
7. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, (1) Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikationsklasse der New York Heart Association [NYHA] > 2), (2) instabile Angina pectoris, (3) Myokardinfarkt in der Vergangenheit 3 Monate, (4) supraventrikuläre Arrhythmie oder ventrikuläre Arrhythmie, die eine Behandlung erfordert.
8. Hat eine interstitielle Pneumonie oder eine aktive Pneumonie mit klinischen Auswirkungen oder andere Atemwegserkrankungen, die die Lungenfunktion ernsthaft beeinträchtigen.
9. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder hat unerklärliches Fieber von >38,5℃, mit Ausnahme von durch Krebs verursachtem Fieber.
10. Hatte in den letzten 5 Monaten arterielle und/oder venöse thrombotische Ereignisse, z. B. einen Schlaganfall, eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie.

11. Nimmt derzeit an einer klinischen Studie teil und erhält ein Prüfpräparat und/oder verwendet ein Prüfgerät, oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung an einer klinischen Studie teilgenommen und ein Prüfpräparat erhalten und/oder ein Prüfgerät verwendet.

    Hinweis: Probanden, die in die Nachbeobachtungsphase einer klinischen Studie eingetreten sind, können teilnehmen, solange seit der letzten Dosis des Prüfpräparats und/oder der Entfernung des Geräts 4 Wochen vergangen sind.

12. Hat eine bekannte psychiatrische Störung, Alkoholmissbrauch oder Substanzmissbrauch.
13. Ist schwanger oder stillt.
14. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder eine Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erforderte (z. B. mit Prednison in einer Dosis von > 10 mg pro Tag oder anderen Kortikosteroiden in einer äquivalenten Dosis). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) ist zulässig.
15. Hat eine Vorgeschichte von angeborener oder erworbener Immunschwäche (z. B. positiver serologischer Test auf HIV).
16. Hat im letzten Jahr an Tuberkulose gelitten oder hat eine Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose seit mehr als einem Jahr, hat aber keine regelmäßige Behandlung erhalten.
17. Hat bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C. Teilnehmer, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantigen (HBcAg) positiv sind, können teilnehmen, sofern der HBV-DNA-Spiegel normal ist. Teilnehmer, die Hepatitis-C-Antikörper-positiv sind, können teilnehmen, sofern der HCV-DNA-Spiegel normal ist. Träger von HBV oder HCV müssen während dieser Studie eine Antivirentherapie erhalten und sich regelmäßigen DNA-Kopienzahltests unterziehen.
18. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung einen Lebendimpfstoff erhalten oder plant, während dieser Studie einen Lebendimpfstoff zu erhalten.
19. Hat eine Vorgeschichte von allogenen Knochenmarks- oder Organtransplantationen.
20. Hat eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Allergie gegen die Medikamente in dieser Studie und einen ihrer Bestandteile, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, LNL, Cyclophosphamid, Fludarabin, Interleukin-2, Dimethylsulfoxid (DMSO), menschliches Serumalbumin (HSA), Dextran-40 , Antibiotika (β-Lactam-Antibiotika, Gentamicin), Camrelizumab oder ein anderes Antitumormedikament, das der Prüfer wählen möchte.
21. Weist eine Kontraindikation für die Verwendung von IL-2 auf, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, refraktäre oder hartnäckige Epilepsie und aktive gastrointestinale Blutungen.
22. Hat eine Vorgeschichte von Neuropathie Grad ≥ 2.
23. Ist die Einnahme von Medikamenten in Kombination mit der Studienbehandlung, wie in den jeweiligen Produktetiketten beschrieben, verboten, es sei denn, die Medikation wurde innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung abgesetzt?
24. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder die Teilnahme an der Studie nicht mit dem besten Interesse des Teilnehmers vereinbar machen könnten, so die Meinung des Ermittlers.