Фаза I исследования аутологичных лимфоцитов, полученных из лимфатических узлов, дренирующих опухоль, при распространенном HER2-негативном раке молочной железы

Критерии включения:

Чтобы иметь право на участие в этом испытании, участник должен:

1. Подписали информированное согласие на участие в исследовании.
2. Быть субъектом женского пола в возрасте от 18 до 70 лет.
3. Имеете местно-распространенный или рецидивирующий неоперабельный HER2-отрицательный рак молочной железы (стадия IIIB~IIIC), который невозможно лечить с целью лечения, ИЛИ метастатический рак молочной железы (стадия IV). HER2-отрицательный рак молочной железы определяется последними рекомендациями ASCO/CAP. По мнению исследователя, участники должны выглядеть клинически стабильными.
4. У участников с положительным по рецептору эстрогена (ER) и/или положительным по рецептору прогестерона (PR) раком молочной железы по крайней мере одна линия гормональной терапии или ингибитора CDK4/6 не удалась или они являются подходящими кандидатами на химиотерапию. Участники с ER-положительным и/или PR-положительным раком молочной железы могли ранее получать неограниченное количество химиотерапии. Участники с тройным негативным раком молочной железы (TNBC), возможно, получали неограниченное количество предшествующих курсов лечения рака молочной железы.
5. Ранее не получали никакой адоптивной клеточной терапии.
6. Быть подходящим для лечения камрелизумабом и другим противоопухолевым препаратом, выбранным из химиотерапевтического препарата, ADC или ингибитора PARP, по мнению исследователя.
7. Иметь доступные лимфатические узлы, дренирующие опухоль, хирургическим путем для выращивания ЛНЛ.
8. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Целевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми только в том случае, если они демонстрируют однозначное прогрессирование на основании RECIST 1.1 после лучевой терапии.
9. Предоставить недавно или недавно полученную биопсию местнораспространенного или рецидивирующего неоперабельного или метастатического опухолевого поражения для патологического исследования молекулярного подтипа и экспрессии PD-L1, если только это не противопоказано из-за недоступности места и/или проблем безопасности участника.
10. Иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
11. Иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥4 месяцев.

12. Демонстрация адекватной нормальной функции органов:

    ПРИМЕЧАНИЕ. Терапия компонентами крови или цитокинами не допускается в течение 14 дней до операции.

    1. Обычный анализ крови:

       • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10^9/л
       • Количество лимфоцитов (LC) >0,5×10^9/л
       • Тромбоциты (ПЛТ) ≥100×10^9/л
       • Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л

    2. Функциональный тест печени:

       • АСТ и АЛТ ≤2,5×ВГН (≤5×ВГН для участников с метастазами в печени)
       • ЩФ ≤2,5×ВГН (≤5×ВГН для участников с метастазами в печени или костях)
       • Общий билирубин <1,5×ВГН (<3,0 мг/дл для участников с синдромом Жильбера)

    3. Функциональный тест почек:

       · Расчетный клиренс креатинина (CrCL) ≥45 мл/мин ИЛИ креатинин ≤1,5×ULN

    4. Тест функции коагуляции:

       • АЧТВ ≤1,5×ВГН
       • МНО или ПВ ≤1,5×ВГН

    5. Допплер-эхокардиография:

       · Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%

    6. Функциональный тест легких:

       • ОФВ1 ≥60%
13. Участницы женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение исследования в течение одного года (или дольше, как указано местными институциональными рекомендациями) после последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до инфузии ЛНЛ.

14. Иметь определенный период отмывки от предшествующей противоопухолевой терапии до включения в программу:

    • Ингибиторы ангиогенеза: 4 недели.
    • Химиотерапия или таргетная терапия: 3 недели.
    • Лучевая терапия: 2 недели
    • Гормональная терапия: одна неделя.

Вылечились от нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, до степени ≤1 по критериям CTCAE версии 5.0 или соответствовали критериям нормальной функции органов, указанным выше, за исключением повреждения периферических нервов второй степени, алопеции, лейкодермии, гипотиреоза, контролируемого заместительной терапией гормонами щитовидной железы, диабет 1 типа, контролируемый инсулинотерапией, и другие необратимые токсические явления, которые, по мнению исследователя, не будут усугубляться инфузией ЛНЛ (например, потеря слуха).

Критерий исключения:

Участник должен быть исключен из участия в этом исследовании, если участник:

1. По заключению исследователя, имеет быстро прогрессирующую опухоль.
2. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит, за исключением ранее леченных и рентгенологически стабильных метастазов в ЦНС или метастазов в ЦНС, не требующих приема лекарств, и зависимости от кортикостероидов. Чтобы продемонстрировать рентгенографическую стабильность метастазов в головной мозг, необходимо провести как минимум 2 исследования визуализации головного мозга после лечения: (1) первое обследование головного мозга должно быть выполнено после завершения лечения метастазов в головной мозг; (2) Второе изображение мозга должно быть получено во время скрининга и через 4 недели после предыдущего исследования мозга после лечения.
3. Имеет компрессию спинного мозга, не купируемую хирургическим вмешательством или лучевой терапией. Участники с ранее леченной компрессией спинного мозга могут участвовать при условии, что симптомы компрессии исчезнут в течение более чем одной недели до операции на лимфатических узлах, дренирующих опухоль.
4. Имеет неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит. Могут участвовать участники с постоянным катетером.
5. По мнению исследователя, имеет неконтролируемую раковую боль. Участники, нуждающиеся в обезболивающих, должны иметь план лечения до регистрации. Симптоматические поражения, подходящие для паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование.
6. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение последних 5 лет. Исключения включают базально- или плоскоклеточный рак кожи, рак щитовидной железы, подвергшийся потенциально радикальному лечению, или рак шейки матки in situ.
7. Имеет в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания, включая, помимо прочего, (1) застойную сердечную недостаточность (класс функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] > 2), (2) нестабильную стенокардию, (3) инфаркт миокарда в прошлом. 3 месяца, (4) наджелудочковая аритмия или желудочковая аритмия, требующая лечения.
8. Имеет интерстициальную пневмонию или активную пневмонию, имеющую клинические проявления, или другие респираторные заболевания, серьезно влияющие на функцию легких.
9. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии, или необъяснимую лихорадку >38,5℃, за исключением лихорадки, вызванной раком.
10. Имелись артериальные и/или венозные тромботические явления за последние 5 месяцев, например, нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии.

11. В настоящее время участвует в клиническом исследовании и получает исследуемый агент и/или использует исследуемое устройство, или участвовал в клиническом исследовании и получил исследуемый агент и/или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до регистрации.

    Примечание. Субъекты, перешедшие на последующую фазу клинического исследования, могут участвовать в нем до тех пор, пока не прошло 4 недели с момента последней дозы исследуемого препарата и/или удаления устройства.

12. Имеет известные психиатрические расстройства, расстройства, связанные со злоупотреблением алкоголем или злоупотреблением психоактивными веществами.
13. Беремена или кормит грудью.
14. Имеет активное аутоиммунное заболевание, аутоиммунное заболевание в анамнезе или аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, с использованием преднизолона в дозе > 10 мг в день или других кортикостероидов в эквивалентной дозе). Разрешена заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности).
15. Имеет в анамнезе врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, положительный серологический тест на ВИЧ).
16. Имеет туберкулез в течение последнего года или имеет историю активного туберкулеза более одного года, но не получал регулярного лечения.
17. Имеет известный активный гепатит B или гепатит C. Участники с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) или ядерным антигеном гепатита B (HBcAg) могут участвовать при условии, что уровень ДНК HBV в норме. Участники с положительным результатом на антитела к гепатиту С могут участвовать при условии, что уровень ДНК ВГС в норме. Носители ВГВ или ВГС должны получать антивирусную терапию и регулярно проходить тесты на число копий ДНК во время этого исследования.
18. Получил живую вакцину в течение 4 недель до включения в исследование или планирует получить живую вакцину во время этого исследования.
19. Имеет историю аллогенной трансплантации костного мозга или органов.
20. Имеет в анамнезе гиперчувствительность или аллергию на препараты, участвующие в этом исследовании, и любой из их компонентов, включая, помимо прочего, ЛНЛ, циклофосфамид, флударабин, интерлейкин-2, диметилсульфоксид (ДМСО), человеческий сывороточный альбумин (ЧСА), декстран-40. , антибиотики (β-лактамные антибиотики, гентамицин), камрелизумаб или другой противоопухолевый препарат, который намеревается выбрать исследователь.
21. Имеет противопоказания к использованию IL-2, включая, помимо прочего, рефрактерную или трудноизлечимую эпилепсию и активное желудочно-кишечное кровотечение.
22. Имеет в анамнезе невропатию ≥2 степени.
23. Получает любые лекарства, запрещенные в сочетании с исследуемым лечением, как описано на этикетках соответствующих продуктов, за исключением случаев, когда прием препарата был прекращен в течение 7 дней до включения.
24. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию на протяжении всего исследования или сделать участие в исследовании несовместимым с наилучшими интересами участника, по мнению следователя.