Estudo de fase I de linfócitos derivados de linfonodos drenantes de tumor autólogos para câncer de mama HER2-negativo avançado

Critério de inclusão:

Para ser elegível para participação neste ensaio, o participante deve:

1. Assinei o consentimento informado para participação no estudo.
2. Ser sujeito do sexo feminino e ter idade entre 18 e 70 anos.
3. Ter câncer de mama HER2-negativo inoperável localmente avançado ou recorrente (Estágio IIIB ~ IIIC) que não pode ser tratado com intenção curativa OU ter câncer de mama metastático (Estágio IV). O câncer de mama HER2-negativo é definido pelas diretrizes mais recentes da ASCO/CAP. Os participantes devem parecer clinicamente estáveis ​​na opinião do investigador.
4. Participantes com câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER) e/ou receptor de progesterona (PR) positivo falharam em pelo menos uma linha de terapia hormonal ou inibidor de CDK4/6, ou são candidatos apropriados para quimioterapia. Participantes com câncer de mama ER-positivo e/ou PR-positivo podem ter recebido quimioterapia anterior ilimitada. Os participantes com câncer de mama triplo negativo (TNBC) podem ter recebido tratamentos anteriores ilimitados para câncer de mama.
5. Não recebeu nenhuma terapia celular adotiva anterior.
6. Ser adequado para tratamento com camrelizumabe e outro medicamento antitumoral escolhido entre medicamento quimioterápico, ADC ou inibidor de PARP conforme julgado pelo investigador.
7. Tenha linfonodos drenantes de tumor acessíveis por cirurgia para desenvolver LNL.
8. Ter doença mensurável com base no RECIST 1.1. Lesões-alvo situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis, somente se apresentarem progressão inequívoca com base no RECIST 1.1 após a radioterapia.
9. Ter fornecido biópsia obtida recentemente ou recentemente de uma lesão tumoral localmente avançada ou recorrente inoperável ou metastática para exame patológico do subtipo molecular e expressão de PD-L1, a menos que contra-indicado devido à inacessibilidade do local e/ou preocupações de segurança do participante.
10. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
11. Ter expectativa de vida ≥4 meses.

12. Demonstrar função orgânica normal adequada:

    NOTA: A terapia com hemocomponentes ou citocinas não é permitida nos 14 dias anteriores à cirurgia.

    1. Exame de sangue de rotina:

       • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L
       • Contagem de linfócitos (LC) >0,5×10^9/L
       • Plaquetas (PLT) ≥100×10^9/L
       • Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L

    2. Teste de função hepática:

       • AST e ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN para participantes com metástases hepáticas)
       • ALP ≤2,5×ULN (≤5×ULN para participantes com metástases hepáticas ou ósseas)
       • Bilirrubina total ≤1,5×ULN (≤3,0 mg/dL para participantes com síndrome de Gilbert)

    3. Teste de função renal:

       · Depuração calculada de creatinina (CrCL) ≥45 mL/min OU creatinina ≤1,5×ULN

    4. Teste de função de coagulação:

       • APTT ≤1,5×ULN
       • INR ou PT ≤1,5×ULN

    5. Ecocardiografia Doppler:

       · Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%

    6. Teste de função pulmonar:

       • VEF1 ≥60%
13. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo durante um ano (ou mais, conforme especificado pelas diretrizes institucionais locais) após a última dose do tratamento do estudo. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo 7 dias antes da infusão de LNL.

14. Ter um período de eliminação específico desde terapias antitumorais anteriores até a inscrição:

    • Inibidores da angiogênese: 4 semanas
    • Quimioterapia ou terapia direcionada: 3 semanas
    • Radioterapia: 2 semanas
    • Terapia hormonal: uma semana

Recuperaram-se de eventos adversos anteriores relacionados à terapia para Grau ≤ 1 de acordo com os critérios CTCAE versão 5.0 ou atenderam aos critérios de função normal de órgãos especificados acima, exceto lesão nervosa periférica de segundo grau, alopecia, leucodermia, hipotireoidismo controlado por terapia de reposição hormonal da tireoide, diabetes tipo 1 controlado por terapia com insulina e outros eventos tóxicos irreversíveis que não seriam exacerbados pela infusão de LNL conforme julgado pelo investigador (por exemplo, perda auditiva).

Critério de exclusão:

O participante deve ser excluído da participação neste ensaio se o participante:

1. Tem tumores de progressão rápida, conforme avaliação do investigador.
2. Tem metástases ativas no SNC e/ou meningite carcinomatosa, exceto metástases no SNC previamente tratadas e radiograficamente estáveis, ou metástases no SNC sem necessidade de medicação e dependência de corticosteróides. Para demonstrar a estabilidade radiográfica das metástases cerebrais, são necessárias no mínimo 2 avaliações de imagens cerebrais pós-tratamento: (1) A primeira imagem cerebral deve ser adquirida após a conclusão do tratamento das metástases cerebrais; (2) A segunda imagem cerebral deve ser obtida durante a triagem e 4 semanas após a imagem cerebral pós-tratamento anterior.
3. Apresenta compressão da medula espinhal não aliviada por cirurgia ou radioterapia. Participantes com compressão da medula espinhal tratada anteriormente podem participar, desde que os sintomas relacionados à compressão sejam aliviados dentro de mais de uma semana antes da cirurgia para linfonodos drenantes de tumor.
4. Tem derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite. Podem participar participantes com cateter permanente.
5. Tem dor oncológica não controlada conforme julgado pelo investigador. Os participantes que necessitam de analgésicos devem ter um plano de tratamento antes da inscrição. Lesões sintomáticas adequadas para radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição.
6. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo nos últimos 5 anos. As exceções incluem carcinoma basocelular ou espinocelular da pele e câncer de tireoide que foi submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
7. Tem histórico conhecido de doença cardiovascular, incluindo, entre outros, (1) insuficiência cardíaca congestiva (Classe funcional da New York Heart Association [NYHA] > 2), (2) angina de peito instável, (3) infarto do miocárdio no passado 3 meses, (4) arritmia supraventricular ou arritmia ventricular que requer tratamento.
8. Tem pneumonia intersticial ou pneumonia ativa com implicação clínica, ou outras doenças respiratórias que afetam gravemente a função pulmonar.
9. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica ou tem febre inexplicável de >38,5°C, exceto febres causadas por câncer.
10. Teve eventos trombóticos arteriais e/ou venosos nos últimos 5 meses, por exemplo, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.

11. Está atualmente participando de um estudo clínico e recebendo um agente experimental e/ou usando um dispositivo experimental, ou participou de um estudo clínico e recebeu um agente experimental e/ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da inscrição.

    Nota: Os indivíduos que entraram na fase de acompanhamento de um estudo clínico podem participar desde que tenham decorrido 4 semanas desde a última dose do agente experimental e/ou remoção do dispositivo.

12. Tem um conhecido transtorno psiquiátrico, abuso de álcool ou abuso de substâncias.
13. Está grávida ou amamentando.
14. Tem uma doença autoimune ativa, história de doença autoimune ou doença autoimune que necessitou de tratamento sistêmico (por exemplo, com uso de prednisona em dose >10 mg por dia ou outros corticosteroides em dose equivalente). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) é permitida.
15. Tem história de imunodeficiência congênita ou imunodeficiência adquirida (por exemplo, teste sorológico positivo para HIV).
16. Tem tuberculose no último ano ou tem histórico de tuberculose ativa há mais de um ano, mas não recebeu tratamentos regulares.
17. Tem hepatite B ou hepatite C ativa conhecida. Os participantes que são antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou antígeno central da hepatite B (HBcAg) positivo podem participar, desde que o nível de DNA do HBV seja normal. Os participantes com anticorpos positivos para hepatite C podem participar, desde que o nível de DNA do HCV seja normal. Portadores de HBV ou HCV devem receber terapia antivírus e realizar testes regulares de número de cópias de DNA durante este estudo.
18. Recebeu uma vacina viva nas 4 semanas anteriores à inscrição ou planeja receber uma vacina viva durante este ensaio.
19. Tem história de transplante alogênico de medula óssea ou órgão.
20. Tem histórico de hipersensibilidade ou alergia aos medicamentos neste estudo e a qualquer um de seus componentes, incluindo, mas não limitado a, LNL, ciclofosfamida, fludarabina, interleucina-2, dimetilsulfóxido (DMSO), albumina sérica humana (HSA), dextrano-40 , antibióticos (antibióticos β-lactâmicos, gentamicina), camrelizumabe ou outro medicamento antitumoral que o investigador pretende escolher.
21. Tem contraindicação para uso de IL-2, incluindo, mas não se limitando a, epilepsia refratária ou intratável e sangramento gastrointestinal ativo.
22. Tem história de neuropatia de grau ≥2.
23. Está recebendo qualquer medicamento proibido em combinação com o tratamento do estudo, conforme descrito nos respectivos rótulos do produto, a menos que a medicação tenha sido interrompida nos 7 dias anteriores à inscrição.
24. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação durante toda a duração do estudo ou tornar a participação no estudo incompatível com o melhor interesse do participante, na opinião do investigador.