Estudio de fase I de linfocitos autólogos derivados de ganglios linfáticos con drenaje de tumores para el cáncer de mama avanzado HER2 negativo

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para participar en este ensayo, el participante debe:

1. Haber firmado el consentimiento informado para participar en el estudio.
2. Ser sujeto femenino y tener edades comprendidas entre 18 y 70 años.
3. Tiene cáncer de mama HER2 negativo localmente avanzado o recurrente inoperable (Estadio IIIB ~ IIIC) que no puede tratarse con intención curativa O tiene cáncer de mama metastásico (Estadio IV). El cáncer de mama HER2 negativo se define en las directrices más recientes de ASCO/CAP. Los participantes deben parecer clínicamente estables en opinión del investigador.
4. Las participantes con cáncer de mama con receptor de estrógeno (RE) positivo y/o receptor de progesterona (PR) positivo no han respondido al menos a una línea de terapia hormonal o inhibidor de CDK4/6, o son candidatas apropiadas para la quimioterapia. Las participantes con cáncer de mama ER positivo y/o PR positivo pueden haber recibido quimioterapia previa ilimitada. Es posible que las participantes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) hayan recibido tratamientos previos ilimitados para el cáncer de mama.
5. No haber recibido ninguna terapia celular adoptiva previa.
6. Ser adecuado para el tratamiento con camrelizumab y otro fármaco antitumoral elegido entre fármaco quimioterapéutico, ADC o inhibidor de PARP a juicio del investigador.
7. Tener ganglios linfáticos de drenaje de tumores accesibles mediante cirugía para hacer crecer LNL.
8. Tener una enfermedad medible según RECIST 1.1. Las lesiones diana situadas en un área previamente irradiada se consideran mensurables solo si han mostrado una progresión inequívoca según RECIST 1.1 después de la radioterapia.
9. Haber proporcionado una biopsia obtenida recientemente o recién obtenida de una lesión tumoral metastásica o inoperable localmente avanzada o recurrente para el examen patológico del subtipo molecular y la expresión de PD-L1, a menos que esté contraindicado debido a la inaccesibilidad del sitio y/o preocupaciones de seguridad del participante.
10. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
11. Tener esperanza de vida ≥4 meses.

12. Demostrar una función normal adecuada de los órganos:

    NOTA: No se permite la terapia con componentes sanguíneos o citocinas dentro de los 14 días anteriores a la cirugía.

    1. Análisis de sangre de rutina:

       • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L
       • Recuento de linfocitos (CL) >0,5×10^9/L
       • Plaquetas (PLT) ≥100×10^9/L
       • Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L

    2. Pruebas de función hepática:

       • AST y ALT ≤2,5×LSN (≤5×LSN para participantes con metástasis hepáticas)
       • ALP ≤2,5×LSN (≤5×LSN para participantes con metástasis hepáticas u óseas)
       • Bilirrubina total ≤1,5×LSN (≤3,0 mg/dL para participantes con síndrome de Gilbert)

    3. Prueba de función renal:

       · Aclaramiento de creatinina calculado (CrCL) ≥45 ml/min O creatinina ≤1,5×LSN

    4. Prueba de función de coagulación:

       • TTPA ≤1,5 ​​× LSN
       • INR o PT ≤1,5 ​​× LSN

    5. Ecocardiografía Doppler:

       · Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%

    6. Prueba de función pulmonar:

       • FEV1 ≥60%
13. Las participantes femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta un año (o más según lo especificado por las pautas institucionales locales) después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la infusión de LNL.

14. Tener un período de lavado específico desde terapias antitumorales previas hasta la inscripción:

    • Inhibidores de la angiogénesis: 4 semanas
    • Quimioterapia o terapia dirigida: 3 semanas
    • Radioterapia: 2 semanas
    • Terapia hormonal: una semana

Se ha recuperado de eventos adversos relacionados con terapias anteriores a Grado ≤1 según los criterios de CTCAE versión 5.0 o ha cumplido con los criterios de función normal de los órganos especificados anteriormente, excepto lesión de nervio periférico de segundo grado, alopecia, leucodermia, hipotiroidismo controlado por terapia de reemplazo de hormona tiroidea, diabetes tipo 1 controlada con terapia con insulina y otros eventos tóxicos irreversibles que no se exacerbarían con la infusión de LNL a juicio del investigador (p. ej., pérdida de audición).

Criterio de exclusión:

El participante debe ser excluido de participar en este ensayo si el participante:

1. Tiene tumores que progresan rápidamente, a juicio del investigador.
2. Tiene metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa, excepto metástasis en el SNC previamente tratadas y radiográficamente estables, o metástasis en el SNC sin necesidad de medicación y dependencia de corticosteroides. Para demostrar la estabilidad radiográfica de las metástasis cerebrales, se requieren un mínimo de 2 evaluaciones de imágenes cerebrales posteriores al tratamiento: (1) La primera imagen cerebral debe adquirirse después de que se haya completado el tratamiento de las metástasis cerebrales; (2) La segunda imagen cerebral debe obtenerse durante la selección y 4 semanas después de la imagen cerebral posterior al tratamiento anterior.
3. Tiene compresión de la médula espinal que no se alivia con cirugía o radioterapia. Los participantes con compresión de la médula espinal previamente tratada pueden participar siempre que los síntomas relacionados con la compresión se alivien dentro de más de una semana antes de la cirugía para los ganglios linfáticos que drenan el tumor.
4. Tiene derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis. Pueden participar participantes con catéter permanente.
5. Tiene dolor oncológico incontrolado a juicio del investigador. Los participantes que requieran analgésicos deben tener un plan de tratamiento antes de la inscripción. Las lesiones sintomáticas aptas para radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción.
6. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo en los últimos 5 años. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel y el cáncer de tiroides que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
7. Tiene antecedentes conocidos de enfermedad cardiovascular, que incluyen, entre otros, (1) insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional de la New York Heart Association [NYHA] Clase > 2), (2) angina de pecho inestable, (3) infarto de miocardio en el pasado 3 meses, (4) arritmia supraventricular o arritmia ventricular que requiera tratamientos.
8. Tiene neumonía intersticial o neumonía activa que tiene implicaciones clínicas, u otras enfermedades respiratorias que afectan gravemente la función pulmonar.
9. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica o tiene una fiebre inexplicable de >38,5 ℃, excepto fiebres causadas por cáncer.
10. Ha tenido eventos trombóticos arteriales y/o venosos en los últimos 5 meses, por ejemplo, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

11. Actualmente participa en un estudio clínico y recibe un agente en investigación y/o utiliza un dispositivo en investigación, o ha participado en un estudio clínico y recibió un agente en investigación y/o utilizó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.

    Nota: Los sujetos que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio clínico podrán participar siempre y cuando hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del agente en investigación y/o la retirada del dispositivo.

12. Tiene trastornos psiquiátricos, de abuso de alcohol o de sustancias conocidos.
13. Está embarazada o amamantando.
14. Tiene una enfermedad autoinmune activa, antecedentes de enfermedad autoinmune o enfermedad autoinmune que ha requerido tratamiento sistémico (p. ej., con el uso de prednisona en una dosis de >10 mg por día u otros corticosteroides en una dosis equivalente). Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria).
15. Tiene antecedentes de inmunodeficiencia congénita o inmunodeficiencia adquirida (p. ej., prueba serológica positiva para VIH).
16. Tiene tuberculosis en el último año, o tiene antecedentes de tuberculosis activa durante más de un año pero no recibió tratamientos regulares.
17. Tiene hepatitis B activa o hepatitis C activa conocida. Los participantes que sean positivos al antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o al antígeno central de la hepatitis B (HBcAg) pueden participar siempre que el nivel de ADN del VHB sea normal. Los participantes que tengan anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden participar siempre que el nivel de ADN del VHC sea normal. Los portadores de VHB o VHC deben recibir terapia antivirus y someterse a pruebas periódicas del número de copias de ADN durante este ensayo.
18. Ha recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o planea recibir una vacuna viva durante este ensayo.
19. Tiene antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o de órganos.
20. Tiene antecedentes de hipersensibilidad o alergia a los medicamentos de este estudio y cualquiera de sus componentes, incluidos, entre otros, LNL, ciclofosfamida, fludarabina, interleucina-2, dimetilsulfóxido (DMSO), albúmina sérica humana (HSA), dextrano-40. , antibióticos (antibióticos β-lactámicos, gentamicina), camrelizumab u otro fármaco antitumoral que el investigador pretenda elegir.
21. Tiene contraindicaciones para el uso de IL-2, que incluyen, entre otras, epilepsia refractaria o intratable y hemorragia gastrointestinal activa.
22. Tiene antecedentes de neuropatía de grado ≥2.
23. ¿Está prohibido recibir algún medicamento en combinación con el tratamiento del estudio como se describe en las etiquetas respectivas del producto, a menos que el medicamento se haya suspendido dentro de los 7 días anteriores a la inscripción?
24. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación durante toda la duración del estudio o hacer que la participación en el estudio no sea compatible con el mejor interés del participante, en la opinión. del investigador.