Studio di fase I su linfociti autologhi derivati ​​dai linfonodi drenanti per il cancro al seno avanzato HER2-negativo

Criterio di inclusione:

Per poter partecipare a questa sperimentazione, il partecipante deve:

1. Aver firmato il consenso informato alla partecipazione allo studio.
2. Essere un soggetto femminile e di età compresa tra i 18 ed i 70 anni.
3. Avere un cancro al seno HER2-negativo localmente avanzato o ricorrente inoperabile (Stadio IIIB~IIIC) che non può essere trattato con intento curativo OPPURE avere un cancro al seno metastatico (Stadio IV). Il cancro al seno HER2 negativo è definito dalle più recenti linee guida ASCO/CAP. I partecipanti dovrebbero apparire clinicamente stabili secondo il parere dello sperimentatore.
4. Le partecipanti con cancro al seno positivo per il recettore degli estrogeni (ER) e/o per il recettore del progesterone (PR) hanno fallito almeno una linea di terapia ormonale o inibitore CDK4/6, o sono candidate appropriate per la chemioterapia. Le partecipanti con cancro al seno ER-positivo e/o PR-positivo potrebbero aver ricevuto una chemioterapia precedente illimitata. Le partecipanti con cancro al seno triplo negativo (TNBC) potrebbero aver ricevuto trattamenti precedenti illimitati per il cancro al seno.
5. Non hanno ricevuto alcuna precedente terapia cellulare adottiva.
6. Essere idoneo al trattamento con camrelizumab e un altro farmaco antitumorale scelto tra farmaco chemioterapico, ADC o inibitore di PARP, a giudizio dello sperimentatore.
7. Avere linfonodi drenanti il ​​tumore accessibili mediante intervento chirurgico per far crescere i LNL.
8. Avere una malattia misurabile sulla base di RECIST 1.1. Le lesioni target situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili, solo se hanno mostrato una progressione inequivocabile secondo RECIST 1.1 dopo radioterapia.
9. Avere fornito una biopsia recente o appena ottenuta da una lesione tumorale inoperabile o metastatica localmente avanzata o ricorrente per l'esame patologico del sottotipo molecolare e dell'espressione di PD-L1, a meno che non sia controindicato a causa di inaccessibilità del sito e/o problemi di sicurezza dei partecipanti.
10. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.
11. Avere un'aspettativa di vita ≥4 mesi.

12. Dimostrare un'adeguata funzione normale degli organi:

    NOTA: la terapia con componenti sanguigni o citochine non è consentita nei 14 giorni precedenti l'intervento chirurgico.

    1. Esame del sangue di routine:

       • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L
       • Conta linfocitaria (LC) >0,5×10^9/L
       • Piastrine (PLT) ≥100×10^9/L
       • Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/l

    2. Test di funzionalità epatica:

       • AST e ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
       • ALP ≤2,5×ULN (≤5×ULN per i partecipanti con metastasi epatiche o ossee)
       • Bilirubina totale ≤1,5×ULN (≤3,0 mg/dl per i partecipanti con sindrome di Gilbert)

    3. Test di funzionalità renale:

       · Clearance della creatinina calcolata (CrCL) ≥45 mL/min OPPURE creatinina ≤1,5×ULN

    4. Test di funzionalità della coagulazione:

       • APTT ≤1,5×ULN
       • INR o PT ≤1,5×ULN

    5. Ecocardiografia Doppler:

       · Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%

    6. Test di funzionalità polmonare:

       • FEV1 ≥60%
13. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a un anno (o più come specificato dalle linee guida istituzionali locali) dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'infusione di LNL.

14. Avere un periodo di washout specifico dalle precedenti terapie antitumorali all'arruolamento:

    • Inibitori dell'angiogenesi: 4 settimane
    • Chemioterapia o terapia mirata: 3 settimane
    • Radioterapia: 2 settimane
    • Terapia ormonale: una settimana

Si sono ripresi da precedenti eventi avversi correlati alla terapia al Grado ≤ 1 secondo i criteri CTCAE versione 5.0 o hanno soddisfatto i criteri di normale funzionalità d'organo specificati sopra, ad eccezione di lesione dei nervi periferici di secondo grado, alopecia, leucodermia, ipotiroidismo controllato dalla terapia sostitutiva con ormone tiroideo, diabete di tipo 1 controllato dalla terapia insulinica e altri eventi tossici irreversibili che non sarebbero esacerbati dall'infusione di LNL a giudizio dello sperimentatore (ad es. perdita dell'udito).

Criteri di esclusione:

Il partecipante deve essere escluso dalla partecipazione a questa sperimentazione se il partecipante:

1. Ha tumori in rapida progressione, a giudizio dello sperimentatore.
2. Presenta metastasi attive note al sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa, ad eccezione di metastasi al sistema nervoso centrale precedentemente trattate e radiograficamente stabili, o metastasi al sistema nervoso centrale senza necessità di farmaci e dipendenza da corticosteroidi. Per dimostrare la stabilità radiografica delle metastasi cerebrali, sono necessarie almeno 2 valutazioni di imaging cerebrale post-trattamento: (1) la prima imaging cerebrale deve essere acquisita dopo che il trattamento delle metastasi cerebrali è stato completato; (2) La seconda imaging cerebrale deve essere ottenuta durante lo screening e 4 settimane dopo la precedente imaging cerebrale post-trattamento.
3. La compressione del midollo spinale non viene alleviata dalla chirurgia o dalla radioterapia. I partecipanti con compressione del midollo spinale precedentemente trattata possono partecipare a condizione che i sintomi correlati alla compressione siano alleviati entro più di una settimana prima dell'intervento chirurgico per i linfonodi drenanti il ​​tumore.
4. Presenta versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite. Possono partecipare i partecipanti con catetere fisso.
5. Ha dolore da cancro incontrollato secondo il giudizio dello sperimentatore. I partecipanti che necessitano di farmaci antidolorifici devono disporre di un piano di trattamento prima dell'iscrizione. Le lesioni sintomatiche adatte alla radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento.
6. Presenta un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo negli ultimi 5 anni. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle e il cancro della tiroide che è stato sottoposto a una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
7. Ha una storia nota di malattie cardiovascolari, incluse ma non limitate a, (1) insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale della New York Heart Association [NYHA] Classe > 2), (2) angina pectoris instabile, (3) infarto del miocardio in passato 3 mesi, (4) aritmia sopraventricolare o aritmia ventricolare che richiede trattamenti.
8. Ha una polmonite interstiziale o una polmonite attiva che ha implicazioni cliniche, o altre malattie respiratorie che compromettono gravemente la funzione polmonare.
9. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica o ha una febbre inspiegabile > 38,5 ℃, ad eccezione delle febbri causate dal cancro.
10. Presenta eventi trombotici arteriosi e/o venosi negli ultimi 5 mesi, ad esempio incidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

11. Sta attualmente partecipando a uno studio clinico e ricevendo un agente sperimentale e/o utilizzando un dispositivo sperimentale, oppure ha partecipato a uno studio clinico e ha ricevuto un agente sperimentale e/o utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima dell'arruolamento.

    Nota: i soggetti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio clinico possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose dell'agente sperimentale e/o dalla rimozione del dispositivo.

12. Ha un noto disturbo psichiatrico, da abuso di alcol o da abuso di sostanze.
13. È incinta o sta allattando.
14. Ha una malattia autoimmune attiva, una storia di malattia autoimmune o una malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico (ad esempio, con l'uso di prednisone a una dose > 10 mg al giorno o altri corticosteroidi a una dose equivalente). È consentita la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria).
15. Ha una storia di immunodeficienza congenita o immunodeficienza acquisita (ad esempio, test sierologico positivo per l'HIV).
16. Ha la tubercolosi nell'ultimo anno o ha una storia di tubercolosi attiva da più di un anno ma non ha ricevuto trattamenti regolari.
17. Ha un'epatite B o un'epatite C attiva nota. I partecipanti che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'antigene centrale dell'epatite B (HBcAg) possono partecipare a condizione che il livello di HBV DNA sia normale. I partecipanti positivi agli anticorpi dell'epatite C possono partecipare a condizione che il livello di DNA dell'HCV sia normale. I portatori di HBV o HCV devono ricevere una terapia antivirus e sottoporsi regolarmente a test del numero di copie del DNA durante questo studio.
18. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'arruolamento o prevede di ricevere un vaccino vivo durante questa sperimentazione.
19. Ha una storia di trapianto di midollo osseo o di organo allogenico.
20. Ha una storia di ipersensibilità o allergia ai farmaci in questo studio e ai loro componenti inclusi ma non limitati a, LNL, ciclofosfamide, fludarabina, interleuchina-2, dimetilsolfossido (DMSO), albumina sierica umana (HSA), destrano-40 , antibiotici (antibiotici β-lattamici, gentamicina), camrelizumab o altro farmaco antitumorale che lo sperimentatore intende scegliere.
21. Presenta controindicazioni per l'uso di IL-2, inclusi ma non limitati a, epilessia refrattaria o intrattabile e sanguinamento gastrointestinale attivo.
22. Ha una storia di neuropatia di grado ≥ 2.
23. Sta ricevendo qualsiasi farmaco proibito in combinazione con il trattamento in studio come descritto nelle rispettive etichette del prodotto, a meno che il farmaco non sia stato interrotto entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
24. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione per l'intera durata dello studio o rendere la partecipazione allo studio non compatibile con il miglior interesse del partecipante, a parere dell'investigatore.