Studie fáze I autologních lymfocytů derivovaných z lymfatických uzlin pro pokročilý HER2-negativní karcinom prsu

Kritéria pro zařazení:

Aby byl účastník způsobilý k účasti v tomto hodnocení, musí:

1. Podepsali informovaný souhlas s účastí ve studii.
2. Být žena ve věku od 18 do 70 let.
3. Mít lokálně pokročilý nebo recidivující neoperabilní HER2-negativní karcinom prsu (stadium IIIB~IIIC), který nelze léčit s kurativním záměrem, NEBO máte metastatický karcinom prsu (stadium IV). HER2-negativní karcinom prsu je definován nejnovějšími směrnicemi ASCO/CAP. Účastníci by se podle názoru zkoušejícího měli jevit jako klinicky stabilní.
4. U pacientek s karcinomem prsu s pozitivním estrogenovým receptorem (ER) a/nebo progesteronovým receptorem (PR) selhala alespoň jedna linie hormonální terapie nebo inhibitoru CDK4/6, nebo jsou vhodnými kandidáty pro chemoterapii. Účastníci s ER-pozitivním a/nebo PR-pozitivním karcinomem prsu mohli podstoupit neomezenou předchozí chemoterapii. Účastníci s triple-negativním karcinomem prsu (TNBC) mohli dostávat neomezenou předchozí léčbu rakoviny prsu.
5. Neabsolvovali žádnou předchozí adoptivní buněčnou terapii.
6. Být vhodný pro léčbu kamrelizumabem a jiným protinádorovým lékem vybraným z chemoterapeutika, ADC nebo inhibitoru PARP, jak posoudil zkoušející.
7. Mít přístupné lymfatické uzliny odvádějící nádor chirurgicky k růstu LNL.
8. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Cílové léze umístěné v dříve ozařované oblasti jsou považovány za měřitelné, pouze pokud vykázaly jednoznačnou progresi na základě RECIST 1.1 po radioterapii.
9. Poskytli nedávno nebo nově získanou biopsii z lokálně pokročilé nebo recidivující neoperovatelné nebo metastatické nádorové léze pro patologické vyšetření molekulárního podtypu a exprese PD-L1, pokud to není kontraindikováno z důvodu nedostupnosti místa a/nebo obav o bezpečnost účastníka.
10. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
11. Mít očekávanou délku života ≥ 4 měsíce.

12. Prokázat adekvátní normální funkci orgánů:

    POZNÁMKA: Terapie krevními složkami nebo cytokiny není povolena během 14 dnů před operací.

    1. Rutinní krevní test:

       • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l
       • Počet lymfocytů (LC) >0,5x10^9/l
       • Krevní destičky (PLT) ≥100×10^9/l
       • Hemoglobin (Hb) ≥90 g/l

    2. Test jaterních funkcí:

       • AST a ALT ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
       • ALP ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními nebo kostními metastázami)
       • Celkový bilirubin ≤1,5×ULN (≤3,0 mg/dl pro účastníky s Gilbertovým syndromem)

    3. Test funkce ledvin:

       · Vypočtená clearance kreatininu (CrCL) ≥45 ml/min NEBO kreatinin ≤1,5×ULN

    4. Test koagulační funkce:

       • APTT ≤1,5×ULN
       • INR nebo PT ≤1,5×ULN

    5. Dopplerovská echokardiografie:

       · Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %

    6. Test funkce plic:

       • FEV1 ≥ 60 %
13. Účastnice ve fertilním věku musí být ochotny používat vhodnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie po dobu jednoho roku (nebo déle, jak je stanoveno místními institucionálními směrnicemi) po poslední dávce studijní léčby. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před infuzí LNL.

14. Mít stanovenou vymývací periodu od předchozích protinádorových terapií do zápisu:

    • Inhibitory angiogeneze: 4 týdny
    • Chemoterapie nebo cílená terapie: 3 týdny
    • Radioterapie: 2 týdny
    • Hormonální terapie: jeden týden

se zotavil z nežádoucích příhod souvisejících s předchozí léčbou na stupeň ≤ 1 podle kritérií CTCAE verze 5.0 nebo splnil kritéria normální orgánové funkce specifikovaná výše, s výjimkou poranění periferních nervů druhého stupně, alopecie, leukodermie, hypotyreózy kontrolované substituční terapií hormony štítné žlázy, diabetes 1. typu kontrolovaný inzulínovou terapií a další ireverzibilní toxické příhody, které by nebyly exacerbovány infuzí LNL podle posouzení zkoušejícího (např. ztráta sluchu).

Kritéria vyloučení:

Účastník musí být vyloučen z účasti na tomto hodnocení, pokud:

1. Podle zkoušejícího má rychle progredující nádory.
2. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu s výjimkou dříve léčených a radiograficky stabilních metastáz do CNS nebo metastáz do CNS bez nutnosti medikace a závislosti na kortikosteroidech. K prokázání radiografické stability mozkových metastáz jsou vyžadována minimálně 2 vyšetření mozku po léčbě: (1) První zobrazení mozku musí být pořízeno po dokončení léčby mozkových metastáz; (2) Druhé zobrazení mozku musí být provedeno během screeningu a 4 týdny po předchozím zobrazení mozku po léčbě.
3. Má míšní kompresi, kterou nezmírnila operace ani radioterapie. Účastníci s dříve léčenou kompresí míchy se mohou zúčastnit za předpokladu, že symptomy související s kompresí pominou během více než jednoho týdne před operací lymfatických uzlin odvádějících nádor.
4. Má nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites. Zúčastnit se mohou účastníci se zavedeným katetrem.
5. Má nekontrolovanou rakovinovou bolest podle posouzení vyšetřovatele. Účastníci vyžadující léky proti bolesti musí mít před zařazením plán léčby. Symptomatické léze vhodné pro paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením.
6. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 5 let. Výjimky zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže a karcinom štítné žlázy, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo in situ karcinom děložního čípku.
7. Má známou anamnézu kardiovaskulárních onemocnění, včetně, ale bez omezení na, (1) městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace New York Heart Association [NYHA] třída > 2), (2) nestabilní anginy pectoris, (3) infarktu myokardu v minulosti 3 měsíce, (4) supraventrikulární arytmie nebo ventrikulární arytmie, která vyžaduje léčbu.
8. Má intersticiální pneumonii nebo aktivní pneumonii, která má klinický význam, nebo jiná respirační onemocnění, která vážně ovlivňují funkci plic.
9. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu nebo má nevysvětlitelnou horečku > 38,5 ℃ kromě horeček způsobených rakovinou.
10. Má arteriální a/nebo žilní trombotické příhody v posledních 5 měsících, např. cerebrovaskulární příhodu, hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolii.

11. V současné době se účastní klinické studie a přijímá zkušební látku a/nebo používá zkušební zařízení, nebo se účastnil klinické studie a obdržel zkušební látku a/nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před zařazením.

    Poznámka: Subjekty, které vstoupily do následné fáze klinické studie, se mohou zúčastnit, dokud od poslední dávky zkoumané látky a/nebo od vyjmutí zařízení uplynou 4 týdny.

12. Má známou psychiatrickou poruchu, poruchu užívání alkoholu nebo návykových látek.
13. Je těhotná nebo kojí.
14. Má aktivní autoimunitní onemocnění, autoimunitní onemocnění v anamnéze nebo autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu (např. s použitím prednisonu v dávce >10 mg denně nebo jiných kortikosteroidů v ekvivalentní dávce). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) je povolena.
15. Má v anamnéze vrozenou imunodeficienci nebo získanou imunodeficienci (např. pozitivní sérologický test na HIV).
16. Měl tuberkulózu v posledním roce nebo měl v anamnéze aktivní tuberkulózu déle než jeden rok, ale nepodstupoval pravidelnou léčbu.
17. Má známou aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C. Účastníci, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrový antigen hepatitidy B (HBcAg), se mohou zúčastnit za předpokladu, že hladina HBV DNA je normální. Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, se mohou zúčastnit za předpokladu, že hladina HCV DNA je normální. Nositelé HBV nebo HCV musí během této studie podstoupit antivirovou terapii a pravidelně podstupovat testy počtu kopií DNA.
18. Obdržel živou vakcínu během 4 týdnů před registrací nebo plánuje dostat živou vakcínu během této studie.
19. Má v anamnéze alogenní transplantaci kostní dřeně nebo orgánů.
20. Má v anamnéze přecitlivělost nebo alergii na léky v této studii a na kteroukoli z jejich složek včetně, ale bez omezení na LNL, cyklofosfamid, fludarabin, interleukin-2, dimethylsulfoxid (DMSO), lidský sérový albumin (HSA), dextran-40 antibiotika (β-laktamová antibiotika, gentamicin), kamrelizumab nebo jiné protinádorové léčivo, které má zkoušející v úmyslu vybrat.
21. Má kontraindikaci pro použití IL-2, včetně, aniž by byl výčet omezující, refrakterní nebo neléčitelné epilepsie a aktivního gastrointestinálního krvácení.
22. Má v anamnéze neuropatii stupně≥2.
23. Dostává jakoukoli zakázanou medikaci v kombinaci se studovanou léčbou, jak je popsáno v příslušných etiketách produktů, pokud nebyla léčba zastavena do 7 dnů před zařazením.
24. Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zmást výsledky studie, narušit účast po celou dobu trvání studie nebo způsobit, že účast ve studii není slučitelná s nejlepším zájmem účastníka, podle názoru vyšetřovatele.