Fase I-studie van autologe tumordrainerende lymfeklier-afgeleide lymfocyten voor gevorderde HER2-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan deze proef moet de deelnemer:

1. De geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek hebben ondertekend.
2. Een vrouwelijk onderwerp zijn en tussen de 18 en 70 jaar oud zijn.
3. Als u lokaal gevorderde of recidiverende inoperabele HER2-negatieve borstkanker heeft (stadium IIIB~IIIC) die niet curatief kan worden behandeld OF als u gemetastaseerde borstkanker heeft (stadium IV). HER2-negatieve borstkanker wordt gedefinieerd door de meest recente ASCO/CAP-richtlijnen. Volgens de mening van de onderzoeker moeten de deelnemers klinisch stabiel lijken.
4. Bij deelnemers met oestrogeenreceptor (ER)-positieve en/of progesteronreceptor (PR)-positieve borstkanker is bij ten minste één lijn hormonale therapie of CDK4/6-remmer gefaald, of zijn zij geschikte kandidaten voor chemotherapie. Deelnemers met ER-positieve en/of PR-positieve borstkanker kunnen vooraf onbeperkt chemotherapie hebben gekregen. Deelnemers met triple-negatieve borstkanker (TNBC) hebben mogelijk onbeperkt eerdere behandelingen voor borstkanker gekregen.
5. Heb geen eerdere adoptieve celtherapie ontvangen.
6. Geschikt zijn voor behandeling met camrelizumab en een ander antitumormedicijn gekozen uit een chemotherapeutisch medicijn, ADC of PARP-remmer, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
7. Zorg voor toegankelijke tumordrainerende lymfeklieren door een operatie om LNL te laten groeien.
8. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Doellaesies gelegen in een eerder bestraald gebied worden alleen als meetbaar beschouwd als zij na bestraling op basis van RECIST 1.1 eenduidig ​​progressie hebben laten zien.
9. Recentelijk of nieuw verkregen biopsie hebben verstrekt van een lokaal gevorderde of recidiverende inoperabele of gemetastaseerde tumorlaesie voor pathologisch onderzoek van het moleculaire subtype en PD-L1-expressie, tenzij dit gecontra-indiceerd is vanwege ontoegankelijkheid van de locatie en/of bezorgdheid over de veiligheid van de deelnemer.
10. Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 of 1 hebben.
11. Een levensverwachting ≥4 maanden hebben.

12. Demonstreer een adequate normale orgaanfunctie:

    OPMERKING: Bloedproduct- of cytokinetherapie is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen vóór de operatie.

    1. Routinematig bloedonderzoek:

       • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×10^9/l
       • Aantal lymfocyten (LC) >0,5×10^9/l
       • Bloedplaatjes (PLT) ≥100×10^9/l
       • Hemoglobine (Hb) ≥90 g/l

    2. Leverfunctietest:

       • AST en ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN voor deelnemers met levermetastasen)
       • ALP ≤2,5×ULN (≤5×ULN voor deelnemers met lever- of botmetastasen)
       • Totaal bilirubine ≤1,5×ULN (≤3,0 mg/dl voor deelnemers met het syndroom van Gilbert)

    3. Nierfunctietest:

       · Berekende creatinineklaring (CrCL) ≥45 ml/min OF creatinine ≤1,5×ULN

    4. Stollingsfunctietest:

       • APTT ≤1,5×ULN
       • INR of PT ≤1,5×ULN

    5. Doppler-echocardiografie:

       · Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥50%

    6. Longfunctietest:

       • FEV1 ≥60%
13. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de duur van het onderzoek tot één jaar (of langer zoals gespecificeerd door lokale institutionele richtlijnen) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór de LNL-infusie een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.

14. Zorg voor een specifieke uitwasperiode vanaf eerdere antitumortherapieën tot aan de inschrijving:

    • Angiogeneseremmers: 4 weken
    • Chemotherapie of gerichte therapie: 3 weken
    • Radiotherapie: 2 weken
    • Hormonale therapie: één week

Zijn hersteld van eerdere therapiegerelateerde bijwerkingen tot graad ≤ 1 volgens de criteria van CTCAE versie 5.0 of voldeden aan de criteria voor normale orgaanfunctie die hierboven zijn gespecificeerd, met uitzondering van tweedegraads perifere zenuwbeschadiging, alopecia, leukodermie, hypothyreoïdie onder controle door vervangingstherapie met schildklierhormoon, diabetes type 1 onder controle gehouden door insulinetherapie, en andere onomkeerbare toxische gebeurtenissen die niet zouden worden verergerd door LNL-infusie, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. gehoorverlies).

Uitsluitingscriteria:

De deelnemer moet worden uitgesloten van deelname aan deze proef als de deelnemer:

1. Heeft snel voortschrijdende tumoren, zo oordeelt de onderzoeker.
2. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis behalve eerder behandelde en radiografisch stabiele CZS-metastasen, of CZS-metastasen zonder medicatiebehoefte en corticosteroïdenafhankelijkheid. Om de radiografische stabiliteit van hersenmetastasen aan te tonen, zijn minimaal 2 hersenscans na de behandeling vereist: (1) De eerste hersenscan moet worden gemaakt nadat de behandeling van hersenmetastasen is voltooid; (2) De tweede beeldvorming van de hersenen moet worden verkregen tijdens de screening en vier weken na de vorige hersenbeeldvorming na de behandeling.
3. Heeft compressie van het ruggenmerg die niet wordt verlicht door een operatie of radiotherapie. Deelnemers met eerder behandelde ruggenmergcompressie mogen deelnemen, op voorwaarde dat de compressiegerelateerde symptomen binnen meer dan een week vóór de operatie aan tumordrainerende lymfeklieren zijn verdwenen.
4. Heeft ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites. Deelnemers met een verblijfskatheter kunnen deelnemen.
5. Heeft ongecontroleerde kankerpijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Deelnemers die pijnmedicatie nodig hebben, moeten vóór inschrijving een behandelplan hebben. Symptomatische laesies die geschikt zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór inschrijving worden behandeld.
6. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die verergert of een actieve behandeling vereist in de afgelopen 5 jaar. Uitzonderingen zijn onder meer basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid en schildklierkanker die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
7. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten, waaronder maar niet beperkt tot (1) congestief hartfalen (functionele classificatieklasse volgens de New York Heart Association [NYHA] > 2), (2) instabiele angina pectoris, (3) een myocardinfarct in het verleden 3 maanden, (4) supraventriculaire aritmie of ventriculaire aritmie waarvoor behandelingen nodig zijn.
8. Heeft interstitiële pneumonie of actieve pneumonie met klinische implicaties, of andere ademhalingsziekten die de longfunctie ernstig aantasten.
9. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist of heeft een onverklaarbare koorts van >38,5℃, behalve koorts veroorzaakt door kanker.
10. Heeft in de afgelopen 5 maanden arteriële en/of veneuze trombotische voorvallen gehad, bijvoorbeeld een cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose of longembolie.

11. Neemt momenteel deel aan een klinische studie en ontvangt een onderzoeksmiddel en/of gebruikt een onderzoekshulpmiddel, of heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving een onderzoeksmiddel ontvangen en/of een onderzoekshulpmiddel gebruikt.

    Opmerking: Proefpersonen die de vervolgfase van een klinische studie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang er vier weken zijn verstreken sinds de laatste dosis van het onderzoeksmiddel en/of verwijdering van het hulpmiddel.

12. Heeft een bekende psychiatrische stoornis, alcoholmisbruik of middelenmisbruik.
13. Is zwanger of geeft borstvoeding.
14. Heeft een actieve auto-immuunziekte, een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of een auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig is (bijvoorbeeld met gebruik van prednison in een dosis van >10 mg per dag of andere corticosteroïden in een gelijkwaardige dosis). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) is toegestaan.
15. Heeft een voorgeschiedenis van congenitale immunodeficiëntie of verworven immunodeficiëntie (bijv. positieve serologische test voor HIV).
16. Heeft het afgelopen jaar tuberculose gehad, of heeft een voorgeschiedenis van actieve tuberculose van meer dan een jaar, maar heeft geen reguliere behandelingen ondergaan.
17. Heeft actieve hepatitis B of hepatitis C gekend. Deelnemers die positief zijn voor het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of het hepatitis B-kernantigeen (HBcAg) mogen deelnemen, op voorwaarde dat het HBV-DNA-niveau normaal is. Deelnemers die positief zijn voor hepatitis C-antilichamen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat het HCV-DNA-niveau normaal is. Dragers van HBV of HCV moeten tijdens deze proef antivirustherapie krijgen en regelmatig DNA-kopieaantaltesten ondergaan.
18. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving een levend vaccin ontvangen, of is van plan tijdens deze proef een levend vaccin te ontvangen.
19. Heeft een voorgeschiedenis van allogene beenmerg- of orgaantransplantatie.
20. Heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergie voor de geneesmiddelen in dit onderzoek en een van hun componenten, waaronder maar niet beperkt tot LNL, cyclofosfamide, fludarabine, interleukine-2, dimethylsulfoxide (DMSO), menselijk serumalbumine (HSA), dextran-40 antibiotica (β-lactam-antibiotica, gentamicine), camrelizumab of een ander antitumormedicijn dat de onderzoeker wil kiezen.
21. Heeft contra-indicatie voor het gebruik van IL-2, inclusief maar niet beperkt tot refractaire of hardnekkige epilepsie en actieve gastro-intestinale bloedingen.
22. Heeft een voorgeschiedenis van graad≥2 neuropathie.
23. Ontvangt medicijnen die verboden zijn in combinatie met de onderzoeksbehandeling zoals beschreven op de respectievelijke productlabels, tenzij de medicatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving werd stopgezet.
24. Heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren of, naar de mening, deelname aan het onderzoek niet verenigbaar zou kunnen maken met het belang van de deelnemer van de onderzoeker.