Autofluoreszenz in der Chirurgie bei primärem Hyperparathyreoidismus

Die Parathyreoidektomie (PTX) ist die einzige kurative Behandlung des primären Hyperparathyreoidismus (PHPT).1 Vor der Operation wird eine Bildgebung durchgeführt, um die anatomische Lage der pathologischen Nebenschilddrüse (PTGs) zu bestimmen. In der Regel werden zwei unabhängige lokalisierende Bildgebungsverfahren verwendet, z.B. Sestamibi-Szintigraphie und Halsultraschall. Es können weitere Bildgebungsmodalitäten hinzugefügt werden, z.B. PET/CT. Bei übereinstimmenden Bildgebungsergebnissen kann eine selektive/fokussierte PTX mit Entfernung der identifizierten pathologischen Drüse durchgeführt werden. Wenn die Bildgebung negativ oder nicht konkordant ist, wird eine explorative Parathyreoidektomie (ePTX) durchgeführt, entweder als bilaterale Untersuchung der vier Drüsen oder als unilaterale Untersuchung bei Verdacht auf eine Seite des Halses.2 Bei der explorativen PTX muss der Chirurg seine Erfahrung nutzen, um sowohl normale als auch pathologische PTGs visuell zu identifizieren, was sehr schwierig sein kann. Die Identifizierung normaler PTGs hilft normalerweise dabei, den wahrscheinlichen Ort fehlender pathologischer PTGs zu bestimmen. Gelingt es nicht, pathologische PTGs zu lokalisieren und zu entfernen, führt dies zu einer fehlgeschlagenen Operation mit anhaltender Erkrankung.

Die Ergebnisse einer großen europäischen Umfrage zeigen, dass etwa 1 % der Patienten kurz nach der ersten Operation einer erneuten Operation unterzogen werden und 4,3 % bei der ersten Nachuntersuchung eine anhaltende Hyperkalzämie aufwiesen.3 Kürzlich wurde die Nahinfrarot-Autofluoreszenzbildgebung (AF) als intraoperative Ergänzung zur Lokalisierung von PTGs eingesetzt. Dies kann dem Chirurgen dabei helfen, sowohl normale als auch pathologische PTGs zu identifizieren. Potenziell könnte die Verwendung von AF zu einer höheren Heilungswahrscheinlichkeit von PTX sowie zu einer kürzeren Operationszeit und möglicherweise zu weniger umfangreichen chirurgischen Eingriffen und weniger Komplikationen führen.

1. Studiendesign: Randomisierte, kontrollierte Studie. Die Patienten werden 1:1 randomisiert entweder der Kontrollgruppe oder der AF-Gruppe zugeteilt.

2. Studienrahmen und praktische Durchführung Die Studie soll in der Abteilung für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde – Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Aarhus (AUH) durchgeführt werden. Hier unterziehen sich jährlich etwa 300 Patienten einer PHPT-Operation, von denen sich etwa die Hälfte einer explorativen PTX unterzieht und für diese Studie infrage kommt. Daher gibt es einen stetig hohen Zustrom geeigneter Patienten, und die Abteilung sowie die behandelnden Chirurgen sind für die Durchführung dieser Studie hochqualifiziert. Die Autofluoreszenz-Bildgebung mit dem EleVision IR-System steht in der Abteilung zur Verfügung und wird ad hoc bei Schilddrüsen- und Nebenschilddrüsenoperationen eingesetzt.

   Patientenfluss Patienten, die zur Behandlung von PHPT überwiesen werden, werden in der Nebenschilddrüsenklinik der AUH in Zusammenarbeit zwischen einem Chirurgen und einem Endokrinologen untersucht und für die Aufnahme in die Studie in Betracht gezogen. Ziel der Forscher ist es, 100 Patienten einzubeziehen, was in etwa zwei Jahren möglich sein soll.

   Randomisierung Nach Einwilligung des Patienten wird im elektronischen Datenerfassungstool REDCap eine elektronische Fallakte erstellt. Die Randomisierung erfolgt elektronisch im speziellen REDCap-Randomisierungsmodul.

   Die Randomisierung wird nach einem hohen Konfidenzergebnis in der Bildgebung geschichtet oder nicht (Konfidenzgrad 3 vs. 0-2).

   Intervention: Bei Patienten, die nach dem Zufallsprinzip in die Versuchsgruppe eingeteilt werden, wird die Operation auf genau die gleiche Weise wie in der Kontrollgruppe durchgeführt. Die Patienten werden mit einem Standard-Explorations-PTX mit visueller Identifizierung von PTGs operiert. Abhängig von der präoperativen Bildgebung und den intraoperativen Befunden wird der Chirurg über die einseitige oder beidseitige Untersuchung der Nebenschilddrüse entscheiden. Normalerweise wird der Eingriff abgebrochen, wenn die intraoperative Messung des Parathormons (PTH) einen Rückgang um mehr als 50 % zeigt, nachdem vermutete pathologische PTGs entfernt wurden.

   In der Versuchsgruppe wird der Chirurg das EleVision IR-Kamerasystem (Medtronic, USA) verwenden, um PTGs während der Operation zu visualisieren. Das Operationsfeld wird während der Operation auf jeder Seite des Halses mindestens zweimal mit AF visualisiert: Erstens bei der Freilegung der Unterseite der Schilddrüse und zweitens vor der Entfernung eines pathologischen PTG. Außerdem werden entfernte PTGs ex vivo untersucht, um das AF-Muster zu dokumentieren.

3. Abweichung von der Standardbehandlung. Alle Patienten, unabhängig davon, ob sie in den Standard- oder experimentellen Behandlungsarm randomisiert werden, erhalten eine Behandlung gemäß den nationalen klinischen Richtlinien. Der Umfang der Operation wird in beiden Gruppen genau gleich sein und nicht von der Standardbehandlung abweichen.

Die Standardoperation für PHPT wird durch einen offenen zervikalen Zugang durch einen Hautschnitt am Hals durchgeführt.

4) Statistische Überlegungen. Probengröße Basierend auf Daten der letzten 5 Operationsjahre beträgt die durchschnittliche Operationszeit für ein ePTX 102 Minuten. Die Forscher schätzen, dass, wenn die Notwendigkeit einer wiederholten intraoperativen Untersuchung nach der ioPTH-Messung von 3/10 auf 1/10 reduziert wird, eine Reduzierung der mittleren Operationszeit von 98 Minuten auf 83 Minuten wäre klinisch signifikant und bei α = 0,05 statistisch signifikant eine Potenz von β=0,8 bei Einschluss von 90 Patienten.2 Um Studienabbrecher zu berücksichtigen, wollen die Forscher 100 Patienten einbeziehen, was in etwa zwei Jahren möglich sein sollte.

Zwischenanalyse Die Forscher planen, nach Einschluss von 50 Patienten mit verfügbaren Daten zum primären Endpunkt eine Zwischenanalyse durchzuführen. Die Studie kann abgebrochen werden, wenn die Prüfer nachweisen können, dass es aufgrund einer Nichtunterlegenheitsanalyse höchst unwahrscheinlich ist, dass der primäre Endpunkt erreicht wird. Dies kann darauf zurückzuführen sein, dass der Eingriff keine Wirkung hat oder dass die Operationszeit in der Kontrollgruppe kürzer als erwartet war. Beide Szenarien würden es höchst unwahrscheinlich machen, dass der primäre Endpunkt der Studie erreicht wird.

Statistischer Analyseplan Für den primären Endpunkt wird die Zeit vom Hautschnitt bis zum Abschluss der Operation erfasst. Die Reduzierung der Betriebszeit und das 95 %-Konfidenzintervall werden berechnet und mit einem t-Test verglichen. Im Falle einer Nicht-Normalverteilung wird stattdessen ein Rangsummentest verwendet. Für sekundäre Endpunkte wird eine ähnliche Analyse für kontinuierliche Daten (ioPTH-Reduktion; Anzahl der ioPTH-Messungen; Anzahl der identifizierten PTGs) und für die Analyse kategorialer Daten (Anteil mit biochemischer Heilung; Ausmaß der Operation; Komplikationen) ein Chi2-Test durchgeführt verwendet wird. α=0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.

Patientenmerkmale, einschließlich Demografie, Krankheitsstatus und Behandlung, werden ausschließlich anhand deskriptiver Statistiken charakterisiert. Es können explorative Untergruppenanalysen durchgeführt werden.