Autofluorescence v chirurgii primární hyperparatyreózy

Paratyreoidektomie (PTX) je jedinou kurativní léčbou primární hyperparatyreózy (PHPT).1 Před chirurgickým zákrokem se provádí zobrazovací vyšetření ke zjištění anatomické lokalizace patologického příštítného tělíska (PTG). Obvykle se používají dvě nezávislé lokalizační zobrazovací metody, kupř. sestamibi scintigrafie a ultrazvuk krku. Mohou být přidány další zobrazovací modality, např. PET/CT. V případě shodných výsledků zobrazení lze provést selektivní/fokusovaný PTX s odstraněním identifikované patologické žlázy. Pokud je zobrazení negativní nebo nekonkordantní, provádí se explorační paratyreoidektomie (ePTX), buď jako bilaterální explorace čtyř žláz, nebo jako unilaterální explorace v případě podezření na jednu stranu krku.2 Při explorativní PTX musí chirurg využít zkušeností k vizuální identifikaci normálních i patologických PTG, což může být velmi náročné. Identifikace normálních PTG obvykle pomůže určit pravděpodobné umístění chybějících patologických PTG. Selhání lokalizace a odstranění patologických PTG povede k neúspěšné operaci s přetrvávajícím onemocněním.

Výsledky velkého evropského průzkumu naznačují, že přibližně 1 % pacientů podstoupí reoperaci krátce po první operaci a 4,3 % mělo při prvním sledování přetrvávající hyperkalcémii.3 V poslední době se jako intraoperační doplněk k lokalizaci PTG používá blízké infračervené autofluorescenční zobrazování (AF). To může chirurgovi pomoci při identifikaci normálních i patologických PTG. Potenciálně by použití AF mohlo mít za následek vyšší pravděpodobnost vyléčení z PTX, stejně jako kratší operační dobu a možná méně rozsáhlou operaci a méně komplikací.

1. Design studie Randomizovaná, kontrolovaná studie. Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 buď do kontrolní skupiny, nebo do skupiny AF.

2. Uspořádání studie a praktické provádění Studie bude provedena na Klinice otorinolaryngologie – chirurgie hlavy a krku, Aarhus University Hospital (AUH). Zde ročně podstoupí operaci PHPT přibližně 300 pacientů, z nichž přibližně polovina podstoupí explorativní PTX, a byli by způsobilí pro tuto studii. Existuje tedy trvale vysoký příliv vhodných pacientů a oddělení i ošetřující chirurgové jsou vysoce kvalifikovaní k provedení této studie. Na oddělení je k dispozici autofluorescenční zobrazení systémem EleVision IR, které se využívá ad hoc při operacích štítné žlázy a příštítných tělísek.

   Průtok pacientů Pacienti, kteří byli doporučeni k léčbě PHPT, jsou sledováni na klinice příštítných tělísek v AUH ve spolupráci mezi chirurgem a endokrinologem a budou zvažováni pro zařazení do studie. Cílem vyšetřovatelů je zahrnout 100 pacientů, což by mělo být dosažitelné přibližně za dva roky.

   Randomizace Po souhlasu pacienta bude v elektronickém nástroji pro sběr dat REDCap vytvořen elektronický soubor případu. Randomizace se provádí elektronicky ve vyhrazeném randomizačním modulu REDCap.

   Randomizace bude stratifikována podle vysoce spolehlivého nálezu na zobrazení nebo ne (stupeň spolehlivosti 3 vs. 0-2).

   Intervence Pacientům randomizovaným do experimentální skupiny bude provedena operace přesně stejným způsobem jako v kontrolní skupině. Pacienti budou operováni standardním exploračním PTX s vizuální identifikací PTG. Jednostrannou nebo oboustrannou exploraci příštítných tělísek určí chirurg v závislosti na předoperačním zobrazení a peroperačním nálezu. Obvykle bude výkon ukončen, když intraoperační měření parathormonu (PTH) ukáže >50% pokles, po odstranění suspektních patologických PTG.

   V experimentální skupině bude chirurg používat IR kamerový systém EleVision (Medtronic, USA) k vizualizaci PTG během operace. Operační pole bude vizualizováno pomocí AF minimálně dvakrát během operace na každé straně krku: Nejprve po obnažení spodního povrchu štítné žlázy a podruhé před odstraněním patologického PTG. Odstraněné PTG budou také zkoumány ex vivo, aby se zdokumentoval vzor AF.

3. Odchylka od standardní léčby. Všichni pacienti, ať už randomizovaní do standardní nebo experimentální léčebné větve, dostanou léčbu podle národních klinických doporučení. Rozsah operace bude přesně stejný v obou skupinách a nebude se odchylovat od standardní léčby.

Standardní operace PHPT se provádí otevřeným cervikálním přístupem přes kožní řez na krku.

4) Statistické úvahy. Velikost vzorku Na základě údajů z posledních 5 let operace je průměrná operační doba pro ePTX 102 minut. Vyšetřovatelé odhadují, že pokud se potřeba opakování peroperační explorace po měření ioPTH sníží z 3/10 na 1/10, snížení průměrného operačního času z 98 minut na 83 minut by bylo klinicky významné a statisticky významné při α=0,05 s mocnina β=0,8 se zahrnutím 90 pacientů.2 Aby bylo možné počítat s výpadky, vyšetřovatelé chtějí zahrnout 100 pacientů, což by mělo být dosažitelné přibližně za dva roky.

Průběžná analýza Výzkumníci plánují provést průběžnou analýzu po zahrnutí 50 pacientů s dostupnými údaji o primárním koncovém bodu. Studie může být ukončena, pokud jsou zkoušející schopni prokázat, že dosažení primárního cílového bodu na základě analýzy non-inferiority by bylo vysoce nepravděpodobné. To může být způsobeno žádným účinkem zásahu nebo kratší než očekávanou dobou provozu v kontrolní skupině. U obou scénářů by bylo vysoce nepravděpodobné, že by bylo dosaženo primárního cílového bodu studie.

Plán statistické analýzy Pro primární cílový bod se zaznamenává doba od kožní incize do ukončení operace. Vypočítá se zkrácení provozní doby a její 95% interval spolehlivosti a porovná se s t-testem. V případě nenormálního rozdělení bude místo toho použit test pořadí-součet. U sekundárních cílových bodů bude provedena podobná analýza pro kontinuální data (snížení ioPTH; počet měření ioPTH; počet identifikovaných PTG) a pro analýzu kategorických dat (poměr s biochemickým vyléčením; rozsah operace; komplikace) chi2-test bude použito. α=0,05 bude považováno za statisticky významné.

Charakteristiky pacientů, včetně demografie, stavu onemocnění a léčby, budou charakterizovány pouze pomocí deskriptivních statistik. Mohou být provedeny průzkumné analýzy podskupin.