Autofluorescenza nella chirurgia dell’iperparatiroidismo primario

La paratiroidectomia (PTX) è l'unico trattamento curativo per l'iperparatiroidismo primario (PHPT).1 Prima dell'intervento chirurgico, viene eseguito l'imaging per determinare la posizione anatomica della ghiandola paratiroidea patologica (PTG). Di solito vengono utilizzati due metodi di imaging di localizzazione indipendenti, ad es. Scintigrafia sestamibi ed ecografia del collo. È possibile aggiungere ulteriori modalità di imaging, ad es. PET/TC. In caso di risultati di imaging concordanti, è possibile eseguire un PTX selettivo/focalizzato con rimozione della ghiandola patologica identificata. Se l'imaging è negativo o non concordante, viene eseguita una paratiroidectomia esplorativa (ePTX), come esplorazione bilaterale delle quattro ghiandole o come esplorazione unilaterale in caso di sospetto su un lato del collo.2 Nel PTX esplorativo, il chirurgo deve utilizzare l'esperienza per identificare visivamente sia i PTG normali che quelli patologici, il che può essere molto impegnativo. L'identificazione dei PTG normali solitamente aiuta a determinare la probabile posizione dei PTG patologici mancanti. La mancata localizzazione e rimozione dei PTG patologici comporterà un fallimento dell'operazione con malattia persistente.

I risultati di un ampio sondaggio europeo indicano che circa l'1% dei pazienti viene sottoposto a un nuovo intervento subito dopo il primo intervento chirurgico e il 4,3% presentava ipercalcemia persistente al primo follow-up.3 Recentemente, l'imaging ad autofluorescenza (AF) nel vicino infrarosso è stato utilizzato come strumento intraoperatorio aggiuntivo per localizzare i PTG. Ciò può aiutare il chirurgo a identificare PTG sia normali che patologici. Potenzialmente, l’uso della FA potrebbe comportare una maggiore probabilità di guarigione dal PTX, nonché tempi operatori più brevi e possibilmente un intervento chirurgico meno esteso e meno complicazioni.

1. Disegno dello studio Studio randomizzato e controllato. I pazienti saranno randomizzati 1:1 al gruppo di controllo o al gruppo AF.

2. Impostazione dello studio e condotta pratica La sperimentazione sarà condotta presso il Dipartimento di Otorinolaringoiatria - Chirurgia della testa e del collo, Ospedale universitario di Aarhus (AUH). Qui, circa 300 pazienti vengono sottoposti ogni anno a un intervento chirurgico per PHPT, di cui circa la metà viene sottoposta a un PTX esplorativo e sarebbero idonei per questo studio. Pertanto, vi è un flusso elevato e costante di pazienti idonei e il dipartimento, nonché i chirurghi curanti, sono altamente qualificati per intraprendere questo studio. Presso il reparto è disponibile l'imaging in autofluorescenza con il sistema EleVision IR, utilizzato ad hoc per la chirurgia della tiroide e delle paratiroidi.

   Flusso di pazienti I pazienti indirizzati per il trattamento del PHPT vengono visitati presso la clinica paratiroidea dell'AUH in collaborazione tra un chirurgo e un endocrinologo e saranno presi in considerazione per l'inclusione nello studio. I ricercatori mirano a includere 100 pazienti, un obiettivo raggiungibile in circa due anni.

   Randomizzazione Dopo il consenso del paziente, verrà creato un file elettronico del caso nello strumento di acquisizione elettronica dei dati REDCap. La randomizzazione viene eseguita elettronicamente nel modulo di randomizzazione REDCap dedicato.

   La randomizzazione sarà stratificata in base al risultato di elevata confidenza sull'imaging o meno (grado di confidenza 3 vs. 0-2).

   Intervento I pazienti randomizzati nel gruppo sperimentale verranno sottoposti a un intervento chirurgico esattamente nello stesso modo del gruppo di controllo. I pazienti verranno operati con un PTX esplorativo standard, con identificazione visiva dei PTG. L'esplorazione paratiroidea unilaterale o bilaterale sarà determinata dal chirurgo, a seconda dell'imaging preoperatorio e dei risultati intraoperatori. Di solito, la procedura verrà interrotta quando la misurazione intraoperatoria dell'ormone paratiroideo (PTH) mostra un calo >50%, dopo la rimozione dei sospetti PTG patologici.

   Nel gruppo sperimentale, il chirurgo utilizzerà il sistema di telecamere IR EleVision (Medtronic, USA) per visualizzare i PTG durante l'intervento. Il campo chirurgico verrà visualizzato con AF almeno due volte durante l'intervento chirurgico su ciascun lato del collo: la prima dopo l'esposizione della superficie inferiore della ghiandola tiroidea e la seconda prima della rimozione di un PTG patologico. Inoltre, i PTG rimossi verranno esaminati ex vivo per documentare il pattern AF.

3. Deviazione dal trattamento standard. Tutti i pazienti, siano essi randomizzati al braccio di trattamento standard o sperimentale, riceveranno il trattamento secondo le linee guida cliniche nazionali. L’entità dell’intervento sarà esattamente la stessa in entrambi i gruppi e non si discosterà dal trattamento standard.

La chirurgia standard per il PHPT viene eseguita mediante approccio cervicale aperto attraverso un'incisione cutanea sul collo.

4) Considerazioni statistiche. Dimensione del campione Sulla base dei dati degli ultimi 5 anni di intervento chirurgico, il tempo operativo medio per un ePTX è di 102 minuti. I ricercatori stimano che se la necessità di ripetere l'esplorazione intraoperatoria dopo la misurazione dell'ioPTH fosse ridotta da 3/10 a 1/10, una riduzione del tempo operatorio medio da 98 minuti a 83 minuti sarebbe clinicamente significativa e statisticamente significativa a α=0,05 con una potenza di β=0,8 con inclusione di 90 pazienti.2 Per consentire gli abbandoni, i ricercatori mirano a includere 100 pazienti, un obiettivo raggiungibile in circa due anni.

Analisi ad interim Gli investigatori intendono eseguire un'analisi ad interim dopo l'inclusione di 50 pazienti con dati disponibili sull'endpoint primario. Lo studio può essere terminato se i ricercatori sono in grado di dimostrare che sarebbe altamente improbabile che raggiunga l’endpoint primario sulla base di un’analisi di non inferiorità. Ciò potrebbe essere dovuto all'assenza di effetti dell'intervento o a un tempo operativo inferiore a quello previsto nel gruppo di controllo. Entrambi gli scenari renderebbero altamente improbabile il raggiungimento dell’endpoint primario dello studio.

Piano di analisi statistica Per l'endpoint primario, viene registrato il tempo dall'incisione cutanea al termine dell'intervento. La riduzione del tempo operativo e il suo intervallo di confidenza al 95% vengono calcolati e confrontati con un t-test. In caso di distribuzione non normale verrà invece utilizzato il test della somma dei ranghi. Per gli endpoint secondari, un'analisi simile verrà eseguita per i dati continui (riduzione dell'ioPTH; numero di misurazioni dell'ioPTH; numero di PTG identificati) e per l'analisi dei dati categorici (proporzione con cura biochimica; entità dell'intervento chirurgico; complicanze) un test chi2 sarà usato. α=0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

Le caratteristiche dei pazienti, compresi i dati demografici, lo stato della malattia e il trattamento, saranno caratterizzate utilizzando solo statistiche descrittive. Possono essere eseguite analisi esplorative di sottogruppi.