Autofluorescens i kirurgi för primär hyperparatyreoidism

Paratyreoidektomi (PTX) är den enda botande behandlingen för primär hyperparatyreoidism (PHPT).1 Före operationen utförs avbildning för att fastställa den anatomiska platsen för patologisk bisköldkörtel (PTG). Vanligtvis används två oberoende lokaliserande avbildningsmetoder, t.ex. sestamibiscintigrafi och nackeultraljud. Ytterligare avbildningsmodaliteter kan läggas till, t.ex. PET/CT. Vid överensstämmande bildresultat kan en selektiv/fokuserad PTX utföras med avlägsnande av den identifierade patologiska körteln. Om avbildningen är negativ eller icke-konkordant görs en exploratorisk paratyreoidektomi (ePTX), antingen som en bilateral utforskning av fyra körtlar, eller som en ensidig utforskning vid misstanke på ena sidan av halsen.2 Vid explorativ PTX måste kirurgen använda erfarenhet för att visuellt identifiera både normala och patologiska PTG, vilket kan vara mycket utmanande. Identifiering av normala PTG:er kommer vanligtvis att hjälpa till att bestämma den sannolika platsen för saknade patologiska PTG:er. Underlåtenhet att lokalisera och avlägsna patologiska PTG kommer att resultera i en misslyckad operation med ihållande sjukdom.

Resultaten av en stor europeisk undersökning tyder på att cirka 1 % av patienterna genomgår reoperation kort efter den första operationen och 4,3 % hade ihållande hyperkalcemi vid första uppföljningen.3 På senare tid har nära-infraröd autofluorescensavbildning (AF) använts som ett intraoperativt komplement för att lokalisera PTG. Detta kan hjälpa kirurgen att identifiera både normala och patologiska PTG. Potentiellt kan användningen av AF resultera i högre sannolikhet för botning från PTX, samt kortare operationstid och möjligen mindre omfattande operation och mindre komplikationer.

1. Studiedesign Randomiserad, kontrollerad studie. Patienterna kommer att randomiseras 1:1 till antingen kontroll- eller AF-grupp.

2. Studiemiljö och praktiskt uppförande Försöket ska genomföras på avdelningen för Otorhinolaryngology - Head & Neck Surgery, Aarhus Universitetssjukhus (AUH). Här opereras cirka 300 patienter för PHPT årligen, varav cirka hälften genomgår en explorativ PTX, och skulle vara aktuella för denna studie. Det finns alltså ett stadigt högt flöde av berättigade patienter, och avdelningen såväl som de behandlande kirurgerna är högt kvalificerade att genomföra denna studie. Autofluorescensavbildning med EleVision IR-systemet finns på avdelningen, och används ad hoc för sköldkörtel- och bisköldkörtelkirurgi.

   Patientflöde Patienter som remitteras för behandling av PHPT ses på bisköldkörtelmottagningen på AUH i samarbete mellan en kirurg och en endokrinolog och kommer att övervägas att ingå i prövningen. Utredarna siktar på att inkludera 100 patienter, vilket ska vara möjligt på cirka två år.

   Randomisering Efter patientens samtycke skapas en elektronisk ärendefil i det elektroniska datainsamlingsverktyget REDCap. Randomisering utförs elektroniskt i den dedikerade REDcap randomiseringsmodulen.

   Randomisering kommer att stratifieras enligt högt konfidensfynd vid bildbehandling eller inte (Konfidensgrad 3 vs. 0-2).

   Intervention Patienter som randomiserats till experimentgruppen kommer att få operation utförd på exakt samma sätt som i kontrollgruppen. Patienterna kommer att opereras med en standard explorativ PTX, med visuell identifiering av PTG. Unilateral eller bilateral parathyroidexploration kommer att bestämmas av kirurgen, beroende på preoperativ avbildning och intraoperativa fynd. Vanligtvis kommer proceduren att avslutas när den intraoperativa mätningen av paratyreoideahormon (PTH) visar en minskning på >50 %, efter avlägsnande av misstänkta patologiska PTG.

   I den experimentella gruppen kommer kirurgen att använda EleVision IR-kamerasystemet (Medtronic, USA) för att visualisera PTG under operation. Operationsfältet kommer att visualiseras med AF minst två gånger under operationen på vardera sidan av halsen: Först vid exponering av underytan av sköldkörteln, och för det andra före avlägsnande av en patologisk PTG. Dessutom kommer borttagna PTGs att undersökas ex vivo för att dokumentera AF-mönster.

3. Avvikelse från standardbehandling. Alla patienter, oavsett om de är randomiserade till standard eller experimentell behandlingsarm, kommer att få behandling enligt nationella kliniska riktlinjer. Omfattningen av operationen kommer att vara exakt densamma i båda grupperna och kommer inte att avvika från standardbehandlingen.

Standardkirurgi för PHPT utförs genom ett öppet cervikalt tillvägagångssätt genom ett snitt i nacken.

4) Statistiska överväganden. Provstorlek Baserat på data från de senaste 5 årens operation är den genomsnittliga operationstiden för en ePTX 102 minuter. Utredarna uppskattar att om behovet av upprepad intraoperativ utforskning efter ioPTH-mätning minskas från 3/10 till 1/10, skulle en minskning av den genomsnittliga operationstiden från 98 minuter till 83 minuter vara kliniskt signifikant och statistiskt signifikant vid α=0,05 med en potens av β=0,8 med inkludering av 90 patienter.2 För att möjliggöra avhopp siktar utredarna på att inkludera 100 patienter, vilket bör vara möjligt på cirka två år.

Interimanalys Utredarna planerar att utföra en interimsanalys efter inkludering av 50 patienter med tillgängliga data om det primära effektmåttet. Rättegången kan avslutas om utredarna kan visa att det skulle vara högst osannolikt att nå det primära effektmåttet baserat på en non-inferiority-analys. Detta kan bero på att insatsen inte har någon effekt, eller en lägre drifttid än förväntat i kontrollgruppen. Båda scenarierna skulle göra det mycket osannolikt att nå studiens primära effektmått.

Statistisk analysplan För det primära effektmåttet registreras tiden från hudsnitt till avslutande av operationen. Reduktion av drifttid och dess 95 % konfidensintervall beräknas och jämförs med ett t-test. Vid icke-normalfördelning kommer istället ett rangsummetest att användas. För sekundära effektmått kommer en liknande analys att utföras för kontinuerliga data (ioPTH-reduktion; antal ioPTH-mätningar; antal identifierade PTG) och för analys av kategoriska data (andel med biokemiskt botemedel; operationens omfattning; komplikationer) ett chi2-test kommer att användas. α=0,05 kommer att anses vara statistiskt signifikant.

Patientegenskaper, inklusive demografi, sjukdomsstatus och behandling kommer endast att karakteriseras med hjälp av beskrivande statistik. Undersökande undergruppsanalyser kan utföras.