Eine Phase-I/II-Studie zu Gilteritinib und Momelotinib bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer FLT3-mutierter akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Diagnose:

   a) Erwachsene ≥ 18 Jahre mit rezidivierter/refraktärer FLT3-mutierter AML. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit FLT3-ITD- oder FLT3-D835/D836-Mutationen

2. Leistungsstatus ≤3 (ECOG-Skala).

3. Angemessene Leber- und Nierenfunktion gemäß den folgenden Kriterien:

   1. Gesamtserumbilirubin < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, dies ist auf ein Gilbert-Syndrom, eine Hämolyse oder eine vom PI genehmigte zugrunde liegende Leukämie zurückzuführen
   2. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) < 3 x ULN, es sei denn, es liegt eine vom PI genehmigte zugrunde liegende Leukämie vor

   d) Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min

4. Bereitschaft zur Anwendung angemessener Verhütungsmittel vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach Abschluss der Studienteilnahme. Zu den geeigneten Verhütungsmethoden für Frauen im gebärfähigen Alter gehören: vollständige Abstinenz, hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Teilnehmer/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Verhütungsmittel und Kondome plus Spermizid
5. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Angeborenes langes QT-Syndrom oder QTcF >450 ms. Wiederholte EKGs nach Korrektur der Elektrolyte oder Absetzen von QT-verlängernden Medikamenten sind zulässig, um die Zulassungskriterien zu erfüllen. In Fällen, in denen davon ausgegangen wird, dass QTcF > 450 ms aufgrund einer ungenauen automatischen Messung fälschlicherweise erhöht und nicht klinisch signifikant ist (z. B. aufgrund eines Schenkelblocks) sind Teilnehmer weiterhin teilnahmeberechtigt, wenn der Kardiologe überprüft und dokumentiert, dass der QTcF bei manueller Messung ≤ 450 ms beträgt.
2. Aktive schwere Infektion, die nicht durch orale oder intravenöse Antibiotika kontrolliert werden kann (z. B. anhaltendes Fieber oder ausbleibende Besserung trotz antimikrobieller Behandlung).
3. Aktive Herzinsuffizienz der Klassen III–V gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification.
4. Aktive Leukämie des Zentralnervensystems
5. Zirrhose der Klasse C nach Child-Turcotte-Pugh
6. Bekanntermaßen seropositiv gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
7. Bekanntermaßen seropositives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion. Hinweis: Teilnehmer mit isoliertem positivem Hepatitis-B-Kernantikörper (d. h. bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper) müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis B haben Viruslast. Teilnehmer mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können eingeschlossen werden, wenn bei ihnen eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast vorliegt.
8. Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung voraussichtlich nicht die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans beeinträchtigen wird, können nur nach Rücksprache mit dem PI aufgenommen werden

9. Behandlung mit antileukämischen Prüfpräparaten oder Chemotherapeutika in den letzten 7 Tagen vor Studienbeginn, es sei denn, es ist eine vollständige Genesung von den Nebenwirkungen eingetreten oder der Teilnehmer hat eine schnell fortschreitende Erkrankung, die vom Prüfarzt als lebensbedrohlich eingestuft wird.

   Eine kürzlich erfolgte Behandlung mit Kortikosteroiden, Hydroxyharnstoff und/oder Cytarabin (zur Zytoreduktion) ist zulässig.

10. Unfähigkeit zu schlucken
11. Unfähig oder nicht bereit, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen
12. Schwangere Frauen sind nicht teilnahmeberechtigt; Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: i. Ist eine Frau im nicht gebärfähigen Alter (WONCBP), ODER ii. Ist eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) und wendet während des Interventionszeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine Verhütungsmethode an, die hochwirksam ist (mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr), mit geringer Anwenderabhängigkeit des Studienmedikaments.
13. Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
14. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Gilteritinib, Momelotinib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.