Ulixertinib bei Menschen mit histiozytären Neoplasien

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes histiozytäres Neoplasma oder histologische Befunde, die mit einem histiozytären Neoplasma übereinstimmen, mit bestätigenden radiologischen oder molekularen Befunden. Die pathologische Untersuchung kann an jeder der einschreibenden Institutionen durchgeführt werden. Diese Einstufung erfolgt, weil bekannt ist, dass Biopsien histiozytischer Neoplasien variabel sind und nicht immer ein „typisches“ morphologisches Erscheinungsbild mit allen klassisch beschriebenen Elementen aufweisen. Daher handelt es sich bei histiozytären Neoplasien nicht ausschließlich um pathologische Diagnosen, sondern vielmehr um Interpretationen histologischer Befunde im klinischen und radiologischen Kontext. Diese Kriterien wurden in NCT02649972 angewendet und werden in dieser Studie angewendet
• Identifizierte Mutation in MAPK-Signalweggenen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ARAF, BRAF, RAF1, NRAS, KRAS, MAP2K1, MAP2K2 und NF1 (primäre Kohorte). Tumormutationen können durch Tumorsequenzierung oder cfDNA-basierte Sequenzierung identifiziert werden. Die Übereinstimmung zwischen cfDNA und Tumorsequenzierung für BRAFV600E- und Nicht-BRAF-Mutationen in histiozytären Neoplasien wurde von unserer Gruppe und anderen dokumentiert
• Messbare Erkrankung gemäß PRC, bestätigt durch einen untersuchenden Radiologen
• Alter (a) ≥ 18 Jahre vor den vorläufigen Sicherheits- und Wirksamkeitsanalysen oder (b) ≥ 12 Jahre nach den vorläufigen Sicherheits- und Wirksamkeitsanalysen
• Bei dem histiozytären Neoplasma muss es sich um (a) eine Krankheit handeln, die trotz lokaler Therapien, Chemotherapie, Immunsuppression oder BRAF/MEK-Inhibitoren wiederkehrend/refraktär/anhaltend ist ODER (b) eine Multisystemerkrankung ODER (c) eine Einzelsystemerkrankung, die eine Funktionsstörung des Endorgans verursacht und es ist unwahrscheinlich, dass sie von lokalen oder konventionellen (Chemotherapie oder immunsuppressiven) Therapien profitieren, basierend auf evidenzbasierten Leitlinien (z. symptomatisches neurologisches LCH)
• Eine vorherige Behandlung (Chemotherapie, BRAF-Hemmer oder MEK-Hemmer) ist erforderlich und der Patient muss (eine) fortschreitende oder anhaltende Erkrankung (d. h. (b) Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber Chemotherapie, BRAF-Hemmung oder MEK-Hemmung.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 (Alter ≥ 16) oder Lansky 50–100 (Alter 12–15)

• Ausreichende Nierenfunktion (gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung; Kreatinin ≤1,5-fache Obergrenze des Normalwerts [ULN] oder eine glomeruläre Filtrationsrate von ≥50 ml/min)

  • Pädiatrische Patienten (< 18 Jahre) müssen eine Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 haben m^2 oder Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:
  • < 13 Jahre – 1,2 (männlich), 1,2 (Weiblich)

  • 13 bis < 16 Jahre – 1,5 (männlich), 1,4 (weiblich)

    °≥ 16 Jahre – 1,7 (männlich), 1,4 (weiblich)

  • Die Kreatinin-Grenzwerte in dieser Tabelle wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR abgeleitet (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) unter Verwendung von vom CDC veröffentlichten Daten zur Länge und Statur von Kindern.
  • Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die als direkte Folge der Erkrankung gelten und daher durch eine Behandlung mit Ulixertinib verbessert werden können, können nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes aufgenommen werden
• Ausreichende Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ 1,5-faches ULN, Aspartat-Transaminase [AST] und Alanin-Transaminase [ALT] ≤ 3-faches ULN oder ≤ 5-faches ULN, wenn dies auf eine Leberbeteiligung durch einen Tumor zurückzuführen ist). Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, die als direkte Folge der Erkrankung gelten und daher durch die Behandlung mit Ulixertinib verbessert werden können, können nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes aufgenommen werden.
• Ausreichende Knochenmarksfunktion (Hämoglobin ≥9,0 g/dl, Blutplättchen ≥100 x 10^9 Zellen/l, absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x 10^9 Zellen/l). Patienten mit Zytopenien, die als direkte Folge der Erkrankung gelten und daher durch eine Ulixertinib-Behandlung gebessert werden können, können nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes aufgenommen werden.

• Ausreichende Herzfunktion

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 %, bestimmt durch Multi-Gate-Akquisition oder Ultraschall oder Echokardiographie und
  • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) <480 ms nach der Fridericia-Methode (QTcF)

• Empfängnisverhütung

  • Für Frauen: ein negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter, muss chirurgisch steril sein, postmenopausal sein (mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate lang kein Menstruationszyklus) oder während und für 3 Monate nach der Behandlungsperiode einer medizinisch zugelassenen Verhütungsmethode entsprechen
  • Für Männer: muss während und für 3 Monate nach der Behandlung chirurgisch steril sein oder eine medizinisch zugelassene Verhütungsmethode einhalten
  • Für Patienten unter 18 Jahren, die nicht sexuell aktiv sind: Abstinenz ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers bewertet werden.
• Bereit und in der Lage, an der Studie teilzunehmen und alle Anforderungen der Studie zu erfüllen

• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung

  • hat nicht das Potenzial, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung von zu beeinträchtigen
  • Der Untersuchungsbeauftragte kann nach Ermessen des Standort-PI einbezogen werden

Ausschlusskriterien:

• Unkontrollierter oder schwerwiegender interkurrenter medizinischer Zustand
• Erhalt einer auf histiozytäre Neoplasien gerichteten Therapie (Chemotherapie, gezielte Therapie, Biologika) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Ulixertinib-Dosis. Patienten, die zuvor mit Strahlentherapie behandelt wurden, müssen sich von den mit einer solchen Behandlung verbundenen akuten Toxizitäten erholt haben
• Histiozytäres Neoplasma, das gemäß festgelegten Richtlinien nur zur Beobachtung oder zur lokalen Erstlinientherapie vorgeschrieben ist. Beispiele wären asymptomatische nodale RDD, asymptomatische knöcherne ECD oder begrenzte kutane LCH
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Ulixertinib-Dosis
• Schwanger, stillend oder stillend (für Frauen)
• Irgendwelche Hinweise auf schwerwiegende aktive Infektionen. Patienten können sich anmelden, wenn sie seit mindestens 48 Stunden fieberfrei sind
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf das Risiko eines Netzhautvenenverschlusses oder einer zentralen serösen Retinopathie. Beispiele für zu berücksichtigende Risikofaktoren wären eine unkontrollierte Augenhypertonie oder eine Hyperviskosität in der Vorgeschichte.
• Gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4 sind
• Gleichzeitige Therapie mit p-Glykoprotein-Inhibitoren und empfindlichen Substraten von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4/5 mit engen therapeutischen Indizes
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Vorherige Magen- oder Zwölffingerdarmresektion, die nach Ansicht des Standort-PI den Abbau und die Absorption der Studienmedikamente beeinträchtigen würde. Patienten mit einer Ernährungssonde werden ebenfalls ausgeschlossen, da Ulixertinib-Tabletten nicht zerbrochen, gesprungen oder anderweitig nicht intakt eingenommen werden können. Hinweis: Ulixertinib wird hauptsächlich im Zwölffingerdarm absorbiert. Daher sollte die mögliche Einbeziehung eines Patienten mit einer vorherigen Magen- oder Zwölffingerdarmresektion mit dem MSK-PI besprochen werden
• Gleichzeitige Therapie mit einem Prüfpräparat
• Jede Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist). Darüber hinaus sollten sich etwaige Arzneimitteltoxizitäten vor Beginn der Studienmedikation auf Grad 1 oder weniger erholt haben