Ulixertinib bij mensen met histiocytische neoplasmata

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd histiocytisch neoplasma of histologische bevindingen die consistent zijn met histiocytisch neoplasma met bevestigende radiologische of moleculaire bevindingen. Pathologisch onderzoek kan worden uitgevoerd bij elk van de inschrijvende instellingen. Deze kwalificatie wordt gemaakt omdat het algemeen bekend is dat biopsieën van histiocytische neoplasmata variabel zijn en niet altijd een "typisch" morfologisch uiterlijk vertonen met alle klassiek beschreven elementen. Als gevolg hiervan zijn histiocytaire neoplasmata niet uitsluitend pathologische diagnoses, maar zijn het eerder interpretaties van histologische bevindingen in een klinische en radiologische context. Deze criteria zijn toegepast in NCT02649972 en zullen in deze proef worden toegepast
• Geïdentificeerde mutatie in genen voor de MAPK-route, inclusief maar niet beperkt tot ARAF, BRAF, RAF1, NRAS, KRAS, MAP2K1, MAP2K2 en NF1 (primair cohort). Tumormutatie kan worden geïdentificeerd door tumorsequencing of op cfDNA gebaseerde sequencing. Concordantie tussen cfDNA en tumorsequencing voor BRAFV600E- en niet-BRAF-mutaties in histiocytische neoplasmata is gedocumenteerd door onze groep en anderen
• Meetbare ziekte volgens PRC, bevestigd door een radioloogonderzoeker
• Leeftijd (a) ≥18 jaar vóór de tussentijdse veiligheids- en werkzaamheidsanalyses of (b) ≥12 jaar na de tussentijdse veiligheids- en werkzaamheidsanalyses
• Het histiocytische neoplasma moet (a) een ziekte zijn die recidiverend/refractair/aanhoudend is ondanks lokale therapieën, chemotherapie, immunosuppressie of BRAF/MEK-remmers OF (b) een multisysteemziekte OF (c) een systeemziekte die eindorgaandysfunctie veroorzaakt en het is onwaarschijnlijk dat er baat zal zijn bij lokale of conventionele (chemotherapie of immunosuppressieve) therapieën op basis van evidence-based richtlijnen (bijv. symptomatische neurologische LCH)
• Voorafgaande behandeling (chemotherapie, BRAF-remmer of MEK-remmer) is vereist en de patiënt moet (een) progressieve ziekte of aanhoudende ziekte hebben (d.w.z. met een ziekte die meetbaar is door PRC) of (b) intolerantie of contra-indicatie voor chemotherapie, BRAF-remming of MEK-remming.
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 2 (leeftijd ≥ 16) of Lansky 50-100 (leeftijd 12-15)

• Adequate nierfunctie (volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking; creatinine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal [ULN] of een glomerulaire filtratiesnelheid van ≥50 ml/min)

  • Pediatrische patiënten (<18 jaar oud) moeten een creatinineklaring of radio-isotoop GFR hebben van ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 of serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht, als volgt:
  • < 13 jaar - 1,2 (man), 1,2 (Vrouwelijk)

  • 13 tot < 16 jaar - 1,5 (man), 1,4 (vrouw)

    °≥ 16 jaar - 1,7 (man), 1,4 (vrouw)

  • De drempelwaarden voor creatinine in deze tabel zijn afgeleid van de Schwartz-formule voor het schatten van de GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) waarbij gebruik wordt gemaakt van gegevens over de lengte en gestalte van kinderen gepubliceerd door de CDC.
  • Patiënten met nierinsufficiëntie die worden beschouwd als het directe gevolg van de ziekte en daarom vatbaar zijn voor verbetering met behandeling met ulixertinib, kunnen naar goeddunken van de behandelende onderzoeker worden geïncludeerd.
• Adequate leverfunctie (totaal bilirubine ≤1,5 ​​maal ULN, aspartaattransaminase [ASAT] en alaninetransaminase [ALAT] ≤3 maal ULN of ≤5 maal ULN indien toe te schrijven aan leverbetrokkenheid door tumor). Patiënten met leverinsufficiëntie die worden beschouwd als het directe gevolg van de ziekte en daarom vatbaar zijn voor verbetering met behandeling met ulixertinib, kunnen naar goeddunken van de behandelende onderzoeker worden geïncludeerd.
• Adequate beenmergfunctie (hemoglobine ≥9,0 g/dl, bloedplaatjes ≥100 x 10^9 cellen/l, absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 x 10^9 cellen/l). Patiënten met cytopenieën die worden beschouwd als het directe gevolg van de ziekte en daarom vatbaar zijn voor verbetering met behandeling met ulixertinib, kunnen naar goeddunken van de behandelende onderzoeker worden geïncludeerd.

• Voldoende hartfunctie

  • Linkerventrikel-ejectiefractie >50% zoals beoordeeld door multi-gated acquisitie of echografie of echocardiografie en
  • Gecorrigeerd QT-interval (QTc) <480 ms volgens de Fridericia-methode (QTcF)

• Anticonceptie

  • Voor vrouwen: een negatieve zwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden, moet chirurgisch steriel zijn, postmenopauzaal (geen menstruatiecyclus gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden) of in overeenstemming zijn met een medisch goedgekeurd anticonceptieregime tijdens en gedurende 3 maanden na de behandelingsperiode
  • Voor mannen: moet chirurgisch steriel zijn of voldoen aan een medisch goedgekeurd anticonceptieregime tijdens en gedurende 3 maanden na de behandelingsperiode
  • Voor patiënten <18 jaar die niet seksueel actief zijn: onthouding is een aanvaardbare vorm van anticonceptie. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het onderzoek en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.
• Bereid en in staat om deel te nemen aan de proef en te voldoen aan alle proefeisen

• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit, bij wie het natuurlijk beloop of de behandeling bestaat

  • heeft niet het potentieel om de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van dit middel te verstoren
  • de onderzoeksagent kan naar goeddunken van de locatie-PI worden opgenomen

Uitsluitingscriteria:

• Ongecontroleerde of ernstige bijkomende medische aandoening
• Ontvangst van een op histiocytaire neoplasma gerichte therapie (chemotherapie, gerichte therapie, biologische therapie) binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het kortst is) vóór de eerste dosis ulixertinib. Patiënten die eerder met radiotherapie zijn behandeld, moeten hersteld zijn van de acute toxiciteit die met een dergelijke behandeling gepaard gaat
• Histiocytisch neoplasma vereist voor uitsluitend observatie of lokale eerstelijnstherapie volgens vastgestelde richtlijnen. Voorbeelden hiervan zijn onder meer asymptomatische nodale RDD, asymptomatische osseuze ECD of beperkte cutane LCH
• Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis ulixertinib
• Zwanger, borstvoeding gevend of borstvoeding gevend (voor vrouwen)
• Enig bewijs van ernstige actieve infecties. Patiënten mogen zich inschrijven als ze minimaal 48 uur koortsvrij zijn
• Geschiedenis of actueel bewijs van risico op retinale veneuze occlusie of centrale sereuze retinopathie. Voorbeelden van risicofactoren waarmee rekening moet worden gehouden, zijn onder meer ongecontroleerde oculaire hypertensie of een voorgeschiedenis van hyperviscositeit.
• Gelijktijdige therapie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van CYP1A2, CYP2D6 en CYP3A4
• Gelijktijdige therapie met p-glycoproteïneremmers en gevoelige substraten van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 en CYP3A4/5 met smalle therapeutische indexen
• Onvermogen om orale medicatie door te slikken
• Voorafgaande maag- of twaalfvingerige darmresectie die, naar de mening van de PI, de afbraak en absorptie van de onderzoeksmedicatie zou beïnvloeden. Patiënten met een voedingssonde worden eveneens uitgesloten, omdat ulixertinib-tabletten niet gebroken, gebarsten of anderszins niet intact kunnen worden ingenomen. Opmerking: ulixertinib wordt voornamelijk geabsorbeerd in de twaalfvingerige darm en daarom moet de mogelijke opname van een patiënt met een eerdere maag- of twaalfvingerige resectie worden besproken met de MSK PI.
• Gelijktijdige therapie met een onderzoeksagent
• Elk gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is). Bovendien zouden eventuele geneesmiddeltoxiciteiten hersteld moeten zijn tot graad 1 of lager vóór aanvang van de proefmedicatie