Ulixertinib hos mennesker med histiocytiske neoplasmer

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet histiocytisk neoplasma eller histologiske fund i overensstemmelse med histiocytisk neoplasma med bekræftende radiologiske eller molekylære fund. Patologisk undersøgelse kan udføres på enhver af de tilmeldte institutioner. Denne kvalifikation er foretaget, fordi det er velkendt, at biopsier af histiocytiske neoplasmer er variable og ikke altid viser "typisk" morfologisk udseende med alle de klassisk beskrevne elementer. Som følge heraf er histiocytiske neoplasmer ikke udelukkende patologiske diagnoser - snarere er de fortolkninger af histologiske fund i en klinisk og radiologisk kontekst. Disse kriterier blev anvendt i NCT02649972 og vil blive anvendt i dette forsøg
• Identificeret mutation i MAPK pathway gener, herunder men ikke begrænset til ARAF, BRAF, RAF1, NRAS, KRAS, MAP2K1, MAP2K2 og NF1 (primær kohorte). Tumormutation kan identificeres ved tumorsekventering eller cfDNA-baseret sekventering. Overensstemmelse mellem cfDNA og tumorsekventering for BRAFV600E og ikke-BRAF mutationer i histiocytiske neoplasmer er blevet dokumenteret af vores gruppe og andre
• Målbar sygdom ifølge PRC, bekræftet af en investigator-radiolog
• Alder (a) ≥18 år før foreløbige sikkerheds- og virkningsanalyser eller (b) ≥12 år efter de foreløbige sikkerheds- og virkningsanalyser
• Den histiocytiske neoplasma skal være (a) sygdom, der er tilbagevendende/refraktær/vedvarende på trods af lokale terapier, kemoterapi, immunsuppression eller BRAF/MEK-hæmmere ELLER (b) multisystemsygdom ELLER (c) enkeltsystemsygdom, der forårsager end-organ dysfunktion og det er usandsynligt, at det vil drage fordel af lokale eller konventionelle (kemoterapi eller immunsuppressive) behandlinger på grundlag af evidensbaserede retningslinjer (f.eks. symptomatisk kun neurologisk LCH)
• Forudgående behandling (kemoterapi, BRAF-hæmmer eller MEK-hæmmer) er påkrævet, og patienten skal have (a) progressiv sygdom eller vedvarende sygdom (dvs. med sygdom, der kan måles ved PRC) eller (b) intolerance eller kontraindikation over for kemoterapi, BRAF-hæmning eller MEK-hæmning.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2 (alder ≥ 16) eller Lansky 50-100 (alder 12-15)

• Tilstrækkelig nyrefunktion (ifølge Cockcroft-Gault-ligningen; kreatinin ≤1,5 ​​gange øvre grænse for normal [ULN] eller en glomerulær filtrationshastighed på ≥50 ml/min.)

  • Pædiatriske patienter (<18 år) skal have en kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:
  • < 13 år- 1,2 (mand), 1,2 (Kvinde)

  • 13 til < 16 år - 1,5 (mand), 1,4 (kvinde)

    °≥ 16 år- 1,7 (mand), 1,4 (kvinde)

  • Tærskelværdierne for kreatinin i denne tabel blev afledt af Schwartz-formlen til estimering af GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) under anvendelse af børnelængde og staturdata offentliggjort af CDC.
  • Patienter med nedsat nyrefunktion, der anses for at være det direkte resultat af sygdom og derfor er modtagelige for forbedring med Ulixertinib-behandling, kan indskrives efter den behandlende investigators skøn.
• Tilstrækkelig leverfunktion (total bilirubin ≤1,5 ​​gange ULN, aspartattransaminase [AST] og-alanintransaminase [ALT] ≤3 gange ULN eller ≤5 gange ULN, hvis det kan tilskrives leverpåvirkning af tumor). Patienter med nedsat leverfunktion, der anses for at være det direkte resultat af sygdom og derfor er modtagelige for forbedring med Ulixertinib-behandling, kan indskrives efter den behandlende investigator.
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (hæmoglobin ≥9,0 g/dL, blodplader ≥100 x 10^9 celler/L, absolut neutrofiltal ≥1,5 x 10^9 celler/L). Patienter med cytopenier, der anses for at være det direkte resultat af sygdom og derfor er modtagelige for forbedring med Ulixertinib-behandling, kan tilmeldes efter den behandlende investigator.

• Tilstrækkelig hjertefunktion

  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion >50 % vurderet ved multi-gated indsamling eller ultralyd eller ekkokardiografi og
  • Korrigeret QT-interval (QTc) <480 ms i henhold til Fridericia-metoden (QTcF)

• Svangerskabsforebyggelse

  • For kvinder: en negativ graviditetstest for dem i den fødedygtige alder, skal være kirurgisk steril, postmenopausal (ingen menstruationscyklus i mindst 12 på hinanden følgende måneder) eller i overensstemmelse med et medicinsk godkendt præventionsregime under og i 3 måneder efter behandlingsperioden
  • For mænd: skal være kirurgisk steril eller i overensstemmelse med et medicinsk godkendt præventionsregime under og i 3 måneder efter behandlingsperioden
  • For patienter i alderen <18 år, som ikke er seksuelt aktive: abstinens er en acceptabel form for prævention. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til varigheden af ​​undersøgelsen og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.
• Villig og i stand til at deltage i forsøget og overholde alle prøvekrav

• Patienter med tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling

  • ikke har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af
  • forsøgsmidlet kan inkluderes efter PI'ens skøn

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrolleret eller alvorlig interkurrent medicinsk tilstand
• Modtagelse af enhver histiocytisk neoplasma-styret behandling (kemoterapi, målrettet terapi, biologisk) inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis ulixertinib. Patienter, der tidligere er behandlet med strålebehandling, skal være kommet sig over akutte toksiciteter forbundet med en sådan behandling
• Histiocytisk neoplasma påbudt til kun observation eller første-linje lokal terapi i henhold til etablerede retningslinjer. Eksempler vil omfatte asymptomatisk nodal RDD, asymptomatisk ossøs ECD eller begrænset kutan LCH
• Større operation inden for 4 uger efter den første dosis ulixertinib
• Gravid, ammende eller ammende (for kvinder)
• Ethvert tegn på alvorlige aktive infektioner. Patienter har lov til at tilmelde sig, hvis de har været feberfri i mindst 48 timer
• Anamnese eller aktuelle tegn på risiko for retinal veneokklusion eller central serøs retinopati. Eksempler på risikofaktorer, der skal tages i betragtning, vil omfatte ukontrolleret okulær hypertension eller historie med hyperviskositet.
• Samtidig behandling med lægemidler, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af CYP1A2, CYP2D6 og CYP3A4
• Samtidig behandling med p-glykoproteinhæmmere og følsomme substrater af CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 og CYP3A4/5 med snævre terapeutiske indekser
• Manglende evne til at sluge oral medicin
• Forudgående mave- eller tolvfingertarmsresektion, der efter PI's vurdering ville påvirke nedbrydningen og absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen. Patienter med ernæringssonde vil også blive udelukket, da ulixertinib-tabletter ikke kan tages ødelagte, revnede eller på anden måde ikke intakte. Bemærk: ulixertinib absorberes primært i tolvfingertarmen, og derfor bør den potentielle inklusion af en patient med tidligere mave- eller tolvfingertarmsresektion diskuteres med MSK PI
• Samtidig behandling med ethvert forsøgsmiddel
• Enhver brug af et forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest). Derudover skulle enhver lægemiddeltoksicitet være kommet sig til grad 1 eller derunder før start af forsøgsmedicinen