Uliksertinibi ihmisillä, joilla on histiosyyttisiä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu histiosyyttinen kasvain tai histologiset löydökset, jotka ovat yhtäpitäviä histiosyyttisen kasvaimen kanssa ja vahvistavat radiologiset tai molekyylilöydökset. Patologinen tutkimus voidaan tehdä missä tahansa ilmoittautuneista oppilaitoksista. Tämä pätevyys tehdään, koska tiedetään hyvin, että histiosyyttisten kasvainten biopsiat ovat vaihtelevia eivätkä aina osoita "tyypillistä" morfologista ulkonäköä kaikilla klassisesti kuvatuilla elementeillä. Tämän seurauksena histiosyyttiset kasvaimet eivät ole yksinomaan patologisia diagnooseja, vaan ne ovat tulkintoja histologisista löydöksistä kliinisessä ja radiologisessa kontekstissa. Näitä kriteerejä sovellettiin NCT02649972:ssa ja niitä sovelletaan tässä kokeessa
• Tunnistettu mutaatio MAPK-reitin geeneissä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, ARAF, BRAF, RAF1, NRAS, KRAS, MAP2K1, MAP2K2 ja NF1 (ensisijainen kohortti). Kasvainmutaatio voidaan tunnistaa kasvainsekvensoinnilla tai cfDNA-pohjaisella sekvensoinnilla. Ryhmämme ja muut ovat dokumentoineet cfDNA:n ja kasvaimen sekvensoinnin välisen vastaavuuden BRAFV600E- ja ei-BRAF-mutaatioille histiosyyttisissä kasvaimissa
• Mitattavissa oleva sairaus Kiinan kansantasavallan mukaan, tutkijaradiologin vahvistama
• Ikä (a) ≥18 vuotta ennen väliaikaisten turvallisuus- ja tehoanalyysien tekemistä tai (b) ≥12 vuotta väliaikaisten turvallisuus- ja tehoanalyysien jälkeen
• Histiosyyttisen kasvaimen on oltava (a) sairaus, joka on uusiutuva/refraktorinen/pysyvä paikallisista hoidoista, kemoterapiasta, immunosuppressiosta tai BRAF/MEK-estäjistä huolimatta TAI (b) monisysteemisairaus TAI (c) yhden järjestelmän sairaus, joka aiheuttaa pääteelinten toimintahäiriöitä eikä se todennäköisesti hyötyisi paikallisista tai tavanomaisista (kemoterapiaa tai immunosuppressiivista) hoidoista näyttöön perustuvien ohjeiden perusteella (esim. oireinen vain neurologinen LCH)
• Aiempi hoito (kemoterapia, BRAF-estäjä tai MEK-inhibiittori) vaaditaan ja potilaalla on oltava (a) etenevä sairaus tai jatkuva sairaus (ts. joilla on PRC:llä mitattavissa oleva sairaus tai (b) intoleranssi tai vasta-aihe kemoterapialle, BRAF:n estoon tai MEK:n estoon.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–2 (ikä ≥ 16) tai Lansky 50–100 (ikä 12–15)

• Riittävä munuaisten toiminta (Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan; kreatiniini ≤1,5 ​​kertaa normaalin yläraja [ULN] tai glomerulusten suodatusnopeus ≥50 ml/min)

  • Lapsipotilaiden (alle 18-vuotiaat) kreatiniinipuhdistuman tai radioisotoopin GFR:n on oltava ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 tai seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella seuraavasti:
  • < 13 vuotta - 1,2 (mies), 1,2 (Nainen)

  • 13 - < 16 vuotta - 1,5 (mies), 1,4 (nainen)

    °≥ 16 vuotta - 1,7 (mies), 1,4 (nainen)

  • Tämän taulukon kreatiniinikynnysarvot on johdettu Schwartzin kaavasta GFR:n arvioimiseksi (Schwartz et ai. J. Peds, 106:522, 1985) käyttämällä CDC:n julkaisemia lapsen pituutta ja pituutta koskevia tietoja.
  • Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoimintaa, joiden katsotaan olevan sairauden välitön seuraus ja jotka voivat siksi parantaa Ulixertinib-hoitoa, voidaan ottaa mukaan hoitavan tutkijan harkinnan mukaan.
• Riittävä maksan toiminta (kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa ULN, aspartaattitransaminaasi [AST] ja alaniinitransaminaasi [ALT] ≤ 3 kertaa ULN tai ≤ 5 kertaa ULN, jos se johtuu kasvaimen aiheuttamasta maksan vaikutuksesta). Potilaat, joilla on maksan vajaatoimintaa, joiden katsotaan olevan sairauden välitön seuraus ja jotka voivat siksi parantaa Ulixertinib -hoidon avulla, voidaan ottaa mukaan hoitavan tutkijan harkinnan mukaan.
• Riittävä luuytimen toiminta (hemoglobiini ≥9,0 g/dl, verihiutaleet ≥100 x 10^9 solua/l, absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 x 10^9 solua/l). Potilaat, joilla on sytopeniaa, joiden katsotaan olevan sairauden välitön seuraus ja jotka voivat siksi parantaa Ulixertinib-hoitoa, voidaan ottaa mukaan hoitavan tutkijan harkinnan mukaan.

• Riittävä sydämen toiminta

  • Vasemman kammion ejektiofraktio > 50 % määritettynä moniporttikuvauksella tai ultraäänellä tai kaikukardiografialla ja
  • Korjattu QT-aika (QTc) <480 ms Fridericia-menetelmän (QTcF) mukaan

• Ehkäisy

  • Naiset: Negatiivinen raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville, on oltava kirurgisesti steriili, postmenopausaalinen (ei kuukautiskiertoa vähintään 12 peräkkäiseen kuukauteen) tai lääketieteellisesti hyväksytyn ehkäisyohjelman mukainen hoitojakson aikana ja 3 kuukautta sen jälkeen.
  • Miehet: on oltava kirurgisesti steriiliä tai lääketieteellisesti hyväksytyn ehkäisyohjelman mukaista hoitojakson aikana ja 3 kuukautta sen jälkeen
  • Alle 18-vuotiaille potilaille, jotka eivät ole seksuaalisesti aktiivisia: raittius on hyväksyttävä ehkäisymuoto. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa tutkimuksen kestoon ja osallistujan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan.
• Halukas ja kykenevä osallistumaan kokeeseen ja täyttämään kaikki kokeiluvaatimukset

• Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, joiden luonnollinen historia tai hoito

  • ei voi vaikuttaa turvallisuuden tai tehon arviointiin
  • tutkimusagentti voidaan ottaa mukaan paikan PI:n harkinnan mukaan

Poissulkemiskriteerit:

• Hallitsematon tai vakava väliaikainen sairaus
• Minkä tahansa histiosyyttisen kasvaimen aiheuttaman hoidon (kemoterapia, kohdennettu hoito, biologinen) vastaanottaminen 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä uliksertinibiannosta. Aiemmin sädehoitoa saaneiden potilaiden on oltava toipuneet tällaiseen hoitoon liittyvistä akuuteista toksisista vaikutuksista
• Histiosyyttinen kasvain, joka on pakollinen vain havainnointiin tai ensilinjan paikalliseen hoitoon vahvistettujen ohjeiden mukaisesti. Esimerkkejä ovat oireeton solmukudoksen RDD, oireeton luuinen ECD tai rajoitettu ihon LCH
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä uliksertinibiannoksesta
• Raskaana oleva, imettävä tai imettävä (naisille)
• Kaikki todisteet vakavista aktiivisista infektioista. Potilaat voivat ilmoittautua, jos he ovat olleet kuumetta vähintään 48 tuntia
• Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimotukoksen tai sentraalisen seroosin retinopatian riskistä. Esimerkkejä huomioon otetuista riskitekijöistä ovat hallitsematon silmän hypertensio tai aiempi hyperviskositeetti.
• Samanaikainen hoito lääkkeillä, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP1A2:n, CYP2D6:n ja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia
• Samanaikainen hoito p-glykoproteiinin estäjillä ja herkillä CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8- ja CYP3A4/5-substraateilla kapealla terapeuttisella indeksillä
• Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä
• Aiempi maha- tai pohjukaissuolen resektio, joka paikan PI:n mielestä vaikuttaisi tutkimuslääkkeiden hajoamiseen ja imeytymiseen. Myös potilaat, joilla on syöttöletku, suljetaan pois, koska ulixertinibitabletteja ei voi ottaa rikkinäisinä, halkeilevina tai muuten ehjinä. Huomautus: uliksertinibi imeytyy ensisijaisesti pohjukaissuoleen, ja siksi potilaan, jolla on aiempi maha- tai pohjukaissuolen resektio, tulee keskustella MSK PI:n kanssa.
• Samanaikainen hoito minkä tahansa tutkimusaineen kanssa
• Mikä tahansa tutkimuslääkkeen käyttö 28 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on lyhyempi). Lisäksi kaikkien lääketoksisten vaikutusten on oltava toipuneet luokkaan 1 tai vähemmän ennen koelääkkeen aloittamista