Ulixertinib hisztiocitás neoplazmában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag megerősített hisztiocitás neoplazma vagy a hisztiocitás neoplazmával megegyező szövettani leletek megerősítő radiológiai vagy molekuláris leletekkel. A kórbonctani vizsgálat bármelyik beiratkozó intézményben elvégezhető. Erre a minősítésre azért van szükség, mert köztudott, hogy a hisztiocita neoplazmák biopsziái változóak, és nem mindig mutatnak „tipikus” morfológiai megjelenést a klasszikusan leírt elemek mindegyikével. Ennek eredményeként a hisztiocitás neoplazmák nem kizárólag patológiás diagnózisok, hanem a szövettani leletek értelmezései klinikai és radiológiai összefüggésben. Ezeket a kritériumokat az NCT02649972-ben alkalmazták, és ebben a kísérletben is alkalmazni fogják
• Azonosított mutáció a MAPK útvonal génjeiben, beleértve, de nem kizárólagosan az ARAF-ot, BRAF-ot, RAF1-et, NRAS-t, KRAS-t, MAP2K1-et, MAP2K2-t és NF1-et (elsődleges kohorsz). A tumormutációt tumor szekvenálással vagy cfDNS-alapú szekvenálással lehet azonosítani. Munkacsoportunk és mások dokumentálták a cfDNS és a tumor szekvenálása közötti egyezést a BRAFV600E és nem BRAF mutációk esetében hisztiocita neoplazmákban
• A PRC szerint mérhető betegség, egy vizsgáló radiológus igazolta
• Életkor (a) ≥18 év az ideiglenes biztonságossági és hatásossági elemzések előtt vagy (b) ≥12 év az ideiglenes biztonságossági és hatásossági elemzések után
• A hisztiocitás neoplazmának (a) olyan betegségnek kell lennie, amely a helyi terápiák, kemoterápia, immunszuppresszió vagy BRAF/MEK-gátlók ellenére ismétlődő/refrakter/perzisztens, VAGY (b) multiszisztémás betegség VAGY (c) egyrendszerű betegség, amely végszervi diszfunkciót okoz. és valószínűtlen, hogy a helyi vagy hagyományos (kemoterápia vagy immunszuppresszív) terápiák előnyösek a bizonyítékokon alapuló irányelvek alapján (pl. csak tüneti neurológiai LCH)
• Előzetes kezelés (kemoterápia, BRAF-gátló vagy MEK-inhibitor) szükséges, és a betegnek (a) progresszív vagy tartós betegségben (pl. PRC-vel mérhető betegségben szenved, vagy (b) kemoterápia, BRAF-gátlás vagy MEK-gátlás intoleranciája vagy ellenjavallata.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-2 (16 éves kor felett) vagy Lansky 50-100 (12-15 éves kor között)

• Megfelelő veseműködés (a Cockcroft-Gault egyenlet szerint; a kreatinin ≤1,5-szerese a normál felső határának [ULN] vagy a glomeruláris filtrációs sebesség ≥50 ml/perc)

  • A gyermekgyógyászati ​​betegek (18 év alatti) kreatinin-clearance-ének vagy radioizotóp-GFR-jének ≥ 70 ml/perc/1,73-nak kell lennie m^2 vagy szérum kreatinin az életkor/nem alapján, az alábbiak szerint:
  • < 13 év - 1,2 (férfi), 1,2 (Női)

  • 13 és < 16 év között - 1,5 (férfi), 1,4 (nő)

    °≥ 16 év – 1,7 (férfi), 1,4 (nő)

  • A táblázatban szereplő kreatinin küszöbértékek a GFR becslésére szolgáló Schwartz-képletből származnak (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) a CDC által közzétett gyermekek hosszára és termetére vonatkozó adatok felhasználásával.
  • Azokat a vesekárosodásban szenvedő betegeket, akiket a betegség közvetlen következményeként ítéltek meg, és ezért az Ulixertinib-kezeléssel javulni lehet, a kezelő vizsgáló belátása szerint be lehet vonni.
• Megfelelő májműködés (teljes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának, aszpartát-transzamináz [AST] és alanin-transzamináz [ALT] ≤3-szorosa a normálérték felső határának vagy ≤5-szöröse a normálérték felső határának, ha daganatos májkárosodásnak tulajdonítható). Azok a májkárosodásban szenvedő betegek, akikről úgy ítélték meg, hogy a betegség közvetlen következménye, és ezért az Ulixertinib-kezeléssel javulni tudnak, a kezelő vizsgáló belátása szerint bevonhatók.
• Megfelelő csontvelő-működés (hemoglobin ≥9,0 g/dl, vérlemezkék ≥100 x 10^9 sejt/l, abszolút neutrofilszám ≥1,5 x 10^9 sejt/l). Azokat a citopéniában szenvedő betegeket, akiket a betegség közvetlen következményeként ítéltek meg, és ezért az Ulixertinib-kezeléssel javulni tudnak, a kezelő vizsgáló belátása szerint bevonhatók.

• Megfelelő szívműködés

  • A bal kamra ejekciós frakciója >50%, többkapus felvétellel, ultrahanggal vagy echokardiográfiával meghatározva, és
  • Korrigált QT intervallum (QTc) <480 ms a Fridericia módszer szerint (QTcF)

• Fogamzásgátlás

  • Nők esetében: negatív terhességi teszt a fogamzóképes korban lévőknél, műtétileg sterilnek, posztmenopauzálisnak (nem menstruációs ciklus legalább 12 egymást követő hónapig), vagy meg kell felelnie az orvosilag jóváhagyott fogamzásgátló rendszernek a kezelési időszak alatt és 3 hónapig.
  • Férfiak esetében: műtétileg sterilnek kell lennie, vagy meg kell felelnie az orvosilag jóváhagyott fogamzásgátló rendszernek a kezelési időszak alatt és azt követően 3 hónapig
  • 18 év alatti, nem szexuálisan aktív betegek számára: az absztinencia a fogamzásgátlás elfogadható formája. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a vizsgálat időtartamához, valamint a résztvevő preferált és megszokott életmódjához viszonyítva kell értékelni.
• Hajlandó és tud részt venni a próbán, és megfelel minden próbakövetelménynek

• Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő betegek, akiknek természetes anamnézise vagy kezelése

  • nem befolyásolhatja a biztonságosság vagy a hatékonyság értékelését
  • a helyszíni PI belátása szerint a vizsgálati szer bevonása is lehetséges

Kizárási kritériumok:

• Kontrollálatlan vagy súlyos interkurrens egészségügyi állapot
• Bármilyen hisztiocitás neoplazma által irányított terápia (kemoterápia, célzott terápia, biológiai) 28 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) az ulixertinib első adagja előtt. A korábban sugárterápiával kezelt betegeknek fel kell gyógyulniuk az ilyen kezeléssel kapcsolatos akut toxicitásokból
• A hisztiocitás neoplazma csak megfigyelésre vagy első vonalbeli helyi terápiára kötelezett a megállapított irányelvek szerint. Ilyen például a tünetmentes csomóponti RDD, a tünetmentes csontos ECD vagy a korlátozott bőr LCH
• Nagy műtét az ulixertinib első adagját követő 4 héten belül
• Terhes, szoptató vagy szoptató (nőknek)
• Bármilyen bizonyíték súlyos aktív fertőzésre. A betegek akkor jelentkezhetnek be, ha legalább 48 órája lázmentesek voltak
• A retina véna elzáródásának vagy a centrális savós retinopátia kockázatának kórtörténetében vagy jelenlegi bizonyítékai. A figyelembe veendő kockázati tényezők közé tartozik például a kontrollálatlan okuláris hipertónia vagy az anamnézisben szereplő hiperviszkozitás.
• Egyidejű terápia olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy a CYP1A2, CYP2D6 és CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai
• Egyidejű terápia p-glikoprotein inhibitorokkal és a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 és CYP3A4/5 érzékeny szubsztrátjaival szűk terápiás indexekkel
• Az orális gyógyszerek lenyelésének képtelensége
• Előzetes gyomor- vagy nyombélreszekció, amely a helyszíni PI véleménye szerint befolyásolná a vizsgált gyógyszerek lebomlását és felszívódását. Az etetőszondával rendelkező betegek szintén kizárásra kerülnek, mivel az ulixertinib tablettát nem lehet bevenni törve, repedve vagy más módon épen. Megjegyzés: az ulixertinib elsősorban a duodenumban szívódik fel, ezért bármely korábbi gyomor- vagy nyombélreszekción átesett beteg bevonását meg kell beszélni az MSK PI-vel.
• Egyidejű terápia bármely vizsgált szerrel
• Vizsgálati gyógyszer bármely felhasználása 28 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb). Ezen túlmenően, a gyógyszeres toxicitásnak 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúnak kell lennie a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt