Ulixertinibe em pessoas com neoplasias histiocíticas

Critério de inclusão:

• Neoplasia histiocítica confirmada histologicamente ou achados histológicos consistentes com neoplasia histiocítica com achados radiológicos ou moleculares confirmatórios. O exame patológico pode ser realizado em qualquer uma das instituições inscritas. Essa qualificação é feita porque é sabido que as biópsias de neoplasias histiocíticas são variáveis ​​e nem sempre demonstram aparência morfológica "típica" com todos os elementos classicamente descritos. Como resultado, as neoplasias histiocíticas não são diagnósticos exclusivamente patológicos - pelo contrário, são interpretações de achados histológicos num contexto clínico e radiológico. Esses critérios foram aplicados no NCT02649972 e serão aplicados neste ensaio
• Mutação identificada nos genes da via MAPK, incluindo, entre outros, ARAF, BRAF, RAF1, NRAS, KRAS, MAP2K1, MAP2K2 e NF1 (coorte primária). A mutação tumoral pode ser identificada por sequenciamento tumoral ou sequenciamento baseado em cfDNA. A concordância entre cfDNA e sequenciamento tumoral para mutações BRAFV600E e não-BRAF em neoplasias histiocíticas foi documentada por nosso grupo e outros
• Doença mensurável de acordo com a RPC, confirmada por um radiologista investigador
• Idade (a) ≥18 anos antes das análises provisórias de segurança e eficácia ou (b) ≥12 anos após as análises provisórias de segurança e eficácia
• A neoplasia histiocítica deve ser (a) doença recorrente/refratária/persistente apesar de terapias locais, quimioterapia, imunossupressão ou inibidores BRAF/MEK OU (b) doença multissistêmica OU (c) doença de sistema único que causa disfunção de órgão-alvo e é pouco provável que beneficie de terapias locais ou convencionais (quimioterapia ou imunossupressoras) com base em directrizes baseadas em evidências (por ex. LCH neurológica sintomática apenas)
• É necessário tratamento prévio (quimioterapia, inibidor BRAF ou inibidor MEK) e o paciente deve ter (a) doença progressiva ou doença persistente (ou seja, ter doença mensurável por PRC) ou (b) intolerância ou contra-indicação à quimioterapia, inibição de BRAF ou inibição de MEK.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 (idade ≥ 16) ou Lansky 50-100 (idade 12-15)

• Função renal adequada (de acordo com a equação de Cockcroft-Gault; creatinina ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal [LSN] ou taxa de filtração glomerular ≥50 mL/min)

  • Pacientes pediátricos (<18 anos) devem ter depuração de creatinina ou TFG de radioisótopo ≥ 70 mL/min/1,73 m^2 ou creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:
  • <13 anos - 1,2 (Masculino),1,2 (Fêmea)

  • 13 a <16 anos - 1,5 (masculino), 1,4 (feminino)

    °≥ 16 anos - 1,7 (masculino), 1,4 (feminino)

  • Os valores limiares de creatinina nesta tabela foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando dados de comprimento e estatura de crianças publicados pelo CDC.
  • Pacientes com insuficiência renal considerada resultado direto da doença e, portanto, passíveis de melhora com o tratamento com Ulxertinibe podem ser inscritos a critério do investigador responsável pelo tratamento
• Função hepática adequada (bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o LSN, aspartato transaminase [AST] e alanina transaminase [ALT] ≤3 vezes o LSN ou ≤5 vezes o LSN se atribuível ao envolvimento hepático por tumor). Pacientes com insuficiência hepática considerada resultado direto da doença e, portanto, passíveis de melhora com o tratamento com Ulxertinibe podem ser inscritos a critério do investigador responsável pelo tratamento.
• Função adequada da medula óssea (hemoglobina ≥9,0 g/dL, plaquetas ≥100 x 10^9 células/L, contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 10^9 células/L). Pacientes com citopenias consideradas resultado direto da doença e, portanto, passíveis de melhora com o tratamento com Ulxertinibe podem ser inscritos a critério do investigador responsável pelo tratamento.

• Função cardíaca adequada

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >50% avaliada por aquisição multi-gate ou ultrassonografia ou ecocardiografia e
  • Intervalo QT corrigido (QTc) <480 ms pelo método Fridericia (QTcF)

• Contracepção

  • Para mulheres: um teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar, deve ser cirurgicamente estéril, estar na pós-menopausa (sem ciclo menstrual por pelo menos 12 meses consecutivos) ou estar em conformidade com um regime contraceptivo clinicamente aprovado durante e por 3 meses após o período de tratamento
  • Para homens: devem ser cirurgicamente estéreis ou estar em conformidade com um regime contraceptivo clinicamente aprovado durante e por 3 meses após o período de tratamento
  • Para pacientes com idade <18 anos que não são sexualmente ativos: a abstinência é uma forma aceitável de contracepção. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do estudo e ao estilo de vida preferido e habitual do participante.
• Disposto e capaz de participar do estudo e cumprir todos os requisitos do estudo

• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento

  • não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia de
  • o agente investigacional pode ser incluído a critério do PI do local

Critério de exclusão:

• Condição médica intercorrente não controlada ou grave
• Recebimento de qualquer terapia dirigida a neoplasia histiocítica (quimioterapia, terapia direcionada, biológica) dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose de ulixertinibe. Os pacientes previamente tratados com radioterapia devem ter se recuperado das toxicidades agudas associadas a esse tratamento
• Neoplasia histiocítica obrigatória apenas para observação ou terapia local de primeira linha de acordo com as diretrizes estabelecidas. Os exemplos incluiriam RDD nodal assintomático, DCE ósseo assintomático ou HCL cutânea limitada
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose de ulixertinibe
• Grávidas, amamentando ou amamentando (para mulheres)
• Qualquer evidência de infecções ativas graves. Os pacientes podem se inscrever se estiverem sem febre há pelo menos 48 horas
• História ou evidência atual de risco de oclusão da veia retiniana ou retinopatia serosa central. Exemplos de fatores de risco a serem considerados incluem hipertensão ocular não controlada ou história de hiperviscosidade.
• Terapia concomitante com medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores do CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4
• Terapia concomitante com inibidores da glicoproteína-p e substratos sensíveis do CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4/5 com índices terapêuticos estreitos
• Incapacidade de engolir medicamentos orais
• Ressecção anterior do estômago ou duodeno que, na opinião do PI do local, afetaria a degradação e absorção dos medicamentos do estudo. Pacientes com sonda de alimentação também serão excluídos, pois os comprimidos de ulixertinibe não podem ser tomados quebrados, rachados ou não intactos. Nota: o ulixertinibe é absorvido principalmente no duodeno e, portanto, a possível inclusão de um paciente com qualquer ressecção gástrica ou duodenal anterior deve ser discutida com o MSK PI
• Terapia concomitante com qualquer agente em investigação
• Qualquer uso de um medicamento experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor). Além disso, qualquer toxicidade medicamentosa deveria ter recuperado para o grau 1 ou menos antes do início do medicamento experimental