Ulixertinib hos personer med histiocytiska neoplasmer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad histiocytisk neoplasm eller histologiska fynd som överensstämmer med histiocytiska neoplasmer med bekräftande radiologiska eller molekylära fynd. Patologisk undersökning kan utföras vid vilken som helst av de inskrivna institutionerna. Denna kvalificering görs eftersom det är välkänt att biopsier av histiocytiska neoplasmer är variabla och inte alltid visar "typiskt" morfologiskt utseende med alla de klassiskt beskrivna elementen. Som ett resultat är histiocytiska neoplasmer inte uteslutande patologiska diagnoser utan snarare tolkningar av histologiska fynd i ett kliniskt och radiologiskt sammanhang. Dessa kriterier tillämpades i NCT02649972 och kommer att tillämpas i denna prövning
• Identifierad mutation i MAPK-väggener, inklusive men inte begränsat till ARAF, BRAF, RAF1, NRAS, KRAS, MAP2K1, MAP2K2 och NF1 (primär kohort). Tumörmutation kan identifieras genom tumörsekvensering eller cfDNA-baserad sekvensering. Överensstämmelse mellan cfDNA och tumörsekvensering för BRAFV600E och icke-BRAF-mutationer i histiocytiska neoplasmer har dokumenterats av vår grupp och andra
• Mätbar sjukdom enligt PRC, bekräftad av en utredare radiolog
• Ålder (a) ≥18 år före interimistiska säkerhets- och effektanalyser eller (b) ≥12 år efter de interimistiska säkerhets- och effektanalyserna
• Den histiocytiska neoplasmen måste vara (a) sjukdom som är återkommande/refraktär/ihållande trots lokala terapier, kemoterapi, immunsuppression eller BRAF/MEK-hämmare ELLER (b) multisystemsjukdom ELLER (c) sjukdom i enstaka system som orsakar end-organ dysfunktion och kommer sannolikt inte att dra nytta av lokala eller konventionella (kemoterapi eller immunsuppressiva) behandlingar på grundval av evidensbaserade riktlinjer (t.ex. symtomatisk LCH endast för neurologiska)
• Tidigare behandling (kemoterapi, BRAF-hämmare eller MEK-hämmare) krävs och patienten måste ha (a) progressiv sjukdom eller ihållande sjukdom (dvs. med sjukdom som kan mätas med PRC) eller (b) intolerans eller kontraindikation mot kemoterapi, BRAF-hämning eller MEK-hämning.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 till 2 (ålder ≥ 16) eller Lansky 50-100 (ålder 12-15)

• Tillräcklig njurfunktion (enligt Cockcroft-Gaults ekvation; kreatinin ≤1,5 ​​gånger övre normalgränsen [ULN] eller en glomerulär filtrationshastighet på ≥50 ml/min)

  • Pediatriska patienter (<18 år) måste ha kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:
  • < 13 år- 1,2 (man), 1,2 (Kvinna)

  • 13 till < 16 år - 1,5 (man), 1,4 (kvinna)

    °≥ 16 år- 1,7 (man), 1,4 (kvinna)

  • Tröskelvärdena för kreatinin i denna tabell härleddes från Schwartz formel för att uppskatta GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) med användning av barnlängd och staturdata publicerade av CDC.
  • Patienter med nedsatt njurfunktion som anses vara det direkta resultatet av sjukdomen och därför kan förbättras med Ulixertinib-behandling kan inkluderas enligt den behandlande utredarens gottfinnande
• Tillräcklig leverfunktion (totalt bilirubin ≤1,5 ​​gånger ULN, aspartattransaminas [AST] och-alanintransaminas [ALT] ≤3 gånger ULN eller ≤5 gånger ULN om det kan tillskrivas leverpåverkan av tumör). Patienter med nedsatt leverfunktion som anses vara det direkta resultatet av sjukdomen och därför kan förbättras med Ulixertinib-behandling kan inkluderas enligt den behandlande utredarens gottfinnande.
• Tillräcklig benmärgsfunktion (hemoglobin ≥9,0 g/dL, trombocyter ≥100 x 10^9 celler/L, absolut neutrofilantal ≥1,5 x 10^9 celler/L). Patienter med cytopenier som anses vara det direkta resultatet av sjukdomen och därför kan förbättras med Ulixertinib-behandling kan inkluderas efter den behandlande utredarens gottfinnande.

• Tillräcklig hjärtfunktion

  • Vänsterkammars ejektionsfraktion >50 % bedömd genom multi-gated insamling eller ultraljud eller ekokardiografi och
  • Korrigerat QT-intervall (QTc) <480 ms enligt Fridericia-metoden (QTcF)

• Preventivmedel

  • För kvinnor: ett negativt graviditetstest för de i fertil ålder, måste vara kirurgiskt sterila, postmenopausala (ingen menstruationscykel under minst 12 månader i följd) eller överensstämma med en medicinskt godkänd preventivmedelsregim under och i 3 månader efter behandlingsperioden
  • För män: måste vara kirurgiskt sterila eller följa en medicinskt godkänd preventivmedelsregim under och i 3 månader efter behandlingsperioden
  • För patienter <18 år som inte är sexuellt aktiva: abstinens är en acceptabel form av preventivmedel. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet måste utvärderas i relation till studiens varaktighet och den föredragna och vanliga livsstilen för deltagaren.
• Vill och kan delta i prövningen och uppfylla alla prövningskrav

• Patienter med tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling

  • inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av
  • undersökningsmedlet kan inkluderas enligt PI:s bedömning

Exklusions kriterier:

• Okontrollerat eller allvarligt interkurrent medicinskt tillstånd
• Mottagande av all histiocytisk neoplasma-inriktad terapi (kemoterapi, riktad terapi, biologisk) inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av ulixertinib. Patienter som tidigare behandlats med strålbehandling måste ha återhämtat sig från akuta toxiciteter i samband med sådan behandling
• Histiocytisk neoplasma obligatorisk för observation enbart eller första linjens lokal terapi enligt fastställda riktlinjer. Exempel skulle inkludera asymtomatisk nodal RDD, asymtomatisk ossös ECD eller begränsad kutan LCH
• Större operation inom 4 veckor efter den första dosen av ulixertinib
• Gravida, ammande eller ammande (för kvinnor)
• Alla tecken på allvarliga aktiva infektioner. Patienter får anmäla sig om de har varit feberfria i minst 48 timmar
• Historik eller aktuella bevis på risk för retinal venocklusion eller central serös retinopati. Exempel på riskfaktorer som bör beaktas är okontrollerad okulär hypertoni eller historia av hyperviskositet.
• Samtidig behandling med läkemedel som är kända för att vara starka hämmare eller inducerare av CYP1A2, CYP2D6 och CYP3A4
• Samtidig behandling med p-glykoproteinhämmare och känsliga substrat av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 och CYP3A4/5 med smala terapeutiska index
• Oförmåga att svälja orala mediciner
• Tidigare resektion av magen eller tolvfingertarmen som, enligt platsen PI, skulle påverka nedbrytningen och absorptionen av studiemedicinerna. Patienter med en sond kommer också att uteslutas, eftersom ulixertinib-tabletter inte kan tas trasiga, spruckna eller på annat sätt inte intakta. Obs: ulixertinib absorberas primärt i tolvfingertarmen, och därför bör den potentiella inkluderingen av en patient med någon tidigare mag- eller tolvfingertarmsresektion diskuteras med MSK PI
• Samtidig behandling med valfritt prövningsmedel
• All användning av ett prövningsläkemedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast). Dessutom bör eventuella läkemedelstoxiciteter ha återhämtat sig till grad 1 eller lägre innan prövningsläkemedlet påbörjas