Uliksertynib u osób z nowotworami histiocytarnymi

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony nowotwór histiocytarny lub wyniki badania histologiczne zgodne z nowotworem histiocytarnym z potwierdzającymi wynikami badań radiologicznych lub molekularnych. Badanie patomorfologiczne można wykonać w dowolnej placówce przystępującej. Zakwalifikowania tego dokonano, ponieważ dobrze wiadomo, że biopsje nowotworów histiocytarnych są zmienne i nie zawsze wykazują „typowy” wygląd morfologiczny ze wszystkimi klasycznie opisanymi elementami. W rezultacie nowotwory histiocytarne nie są wyłącznie diagnozami patologicznymi, ale raczej interpretacją wyników histologicznych w kontekście klinicznym i radiologicznym. Kryteria te zastosowano w badaniu NCT02649972 i zostaną zastosowane w tym badaniu
• Zidentyfikowana mutacja w genach szlaku MAPK, w tym między innymi ARAF, BRAF, RAF1, NRAS, KRAS, MAP2K1, MAP2K2 i NF1 (kohorta pierwotna). Mutację nowotworową można zidentyfikować poprzez sekwencjonowanie nowotworu lub sekwencjonowanie oparte na cfDNA. Zgodność między cfDNA a sekwencjonowaniem nowotworu pod kątem mutacji BRAFV600E i innych niż BRAF w nowotworach histiocytarnych została udokumentowana przez naszą grupę i innych
• Choroba mierzalna według ChRL, potwierdzona przez radiologa-badacza
• Wiek (a) ≥18 lat przed przejściowymi analizami bezpieczeństwa i skuteczności lub (b) ≥12 lat po przejściowych analizach bezpieczeństwa i skuteczności
• Nowotwór histiocytarny musi być (a) chorobą nawracającą/oporną na leczenie/utrzymującą się pomimo leczenia miejscowego, chemioterapii, immunosupresji lub inhibitorów BRAF/MEK LUB (b) chorobą wieloukładową LUB (c) chorobą jednoukładową powodującą dysfunkcję narządów końcowych i jest mało prawdopodobne, że przyniesie korzyści z terapii lokalnych lub konwencjonalnych (chemioterapia lub leczenie immunosupresyjne) na podstawie wytycznych opartych na dowodach naukowych (np. objawowa LCH, wyłącznie neurologiczna)
• Wymagane jest wcześniejsze leczenie (chemioterapia, inhibitor BRAF lub inhibitor MEK), a u pacjenta musi występować (a) choroba postępująca lub choroba przewlekła (tj. choroba mierzalna za pomocą PRC) lub (b) nietolerancja lub przeciwwskazania do chemioterapii, hamowania BRAF lub hamowania MEK.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2 (wiek ≥ 16 lat) lub Lansky 50-100 (wiek 12-15 lat)

• Prawidłowa czynność nerek (wg równania Cockcrofta-Gaulta; kreatynina ≤1,5-krotność górnej granicy normy [GGN] lub współczynnik filtracji kłębuszkowej ≥50 ml/min)

  • Dzieci i młodzież (<18 lat) muszą mieć klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 lub kreatynina w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:
  • < 13 lat- 1,2 (mężczyzna), 1,2 (Kobieta)

  • 13 do <16 lat - 1,5 (mężczyzna), 1,4 (kobieta)

    °≥ 16 lat - 1,7 (mężczyzna), 1,4 (kobieta)

  • Wartości progowe kreatyniny w tej tabeli wyprowadzono ze wzoru Schwartza do szacowania GFR (Schwartz i in. J. Peds, 106:522, 1985) wykorzystując dane dotyczące długości i wzrostu dzieci opublikowane przez CDC.
  • Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, uznanymi za bezpośredni skutek choroby i w związku z tym podatni na poprawę w wyniku leczenia uliksertynibem, mogą zostać włączeni według uznania badacza prowadzącego
• Prawidłowa czynność wątroby (bilirubina całkowita ≤1,5-krotność GGN, transaminaza asparaginianowa [AST] i transaminaza alaninowa [ALT] ≤3-krotność GGN lub ≤5-krotność GGN, jeśli można to przypisać zajęciu wątroby przez nowotwór). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby, uznanymi za bezpośredni skutek choroby i w związku z tym podatni na poprawę w wyniku leczenia uliksertynibem, mogą zostać włączeni według uznania prowadzącego badacza.
• Prawidłowa czynność szpiku kostnego (hemoglobina ≥9,0 g/dl, płytki krwi ≥100 x 10^9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 x 10^9 komórek/l). Pacjenci z cytopenią uznawaną za bezpośredni skutek choroby i w związku z tym podatni na poprawę w wyniku leczenia uliksertynibem mogą zostać włączeni według uznania prowadzącego badacza.

• Odpowiednia czynność serca

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory > 50% oceniana za pomocą akwizycji wielobramkowej, ultrasonografii lub echokardiografii oraz
  • Skorygowany odstęp QT (QTc) <480 ms według metody Fridericia (QTcF)

• Zapobieganie ciąży

  • W przypadku kobiet: negatywny test ciążowy w przypadku kobiet w wieku rozrodczym, musi być sterylny chirurgicznie, wykonany po menopauzie (brak cyklu miesiączkowego przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy) lub zgodny z medycznie zatwierdzonymi metodami antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po okresie leczenia
  • Dla mężczyzn: muszą być sterylne chirurgicznie lub spełniać medycznie zatwierdzone metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu
  • Dla pacjentek w wieku <18 lat, które nie są aktywne seksualnie: abstynencja jest akceptowalną formą antykoncepcji. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia uczestnika.
• Chęć i możliwość wzięcia udziału w badaniu oraz spełnienie wszystkich jego wymagań

• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie

  • nie może zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności leku
  • agent badawczy może zostać włączony według uznania kierownika badania w placówce

Kryteria wyłączenia:

• Niekontrolowany lub ciężki współistniejący stan chorobowy
• Otrzymanie jakiejkolwiek terapii ukierunkowanej na nowotwór histiocytarny (chemioterapia, terapia celowana, biologia) w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką uliksertynibu. Pacjenci wcześniej leczeni radioterapią musieli już wyzdrowieć po ostrych toksycznościach związanych z takim leczeniem
• Nowotwór histiocytarny wymagany do leczenia miejscowego wyłącznie w ramach obserwacji lub leczenia miejscowego pierwszego rzutu zgodnie z ustalonymi wytycznymi. Przykładami mogą być bezobjawowe RDD węzłowe, bezobjawowe kostne ECD lub ograniczone skórne LCH
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki uliksertynibu
• Ciąża, karmienie piersią lub karmienie piersią (dla kobiet)
• Wszelkie dowody poważnych, aktywnych infekcji. Do badania mogą zostać zakwalifikowani pacjenci, którzy nie mają gorączki od co najmniej 48 godzin
• Historia lub aktualne dowody ryzyka niedrożności żył siatkówkowych lub centralnej retinopatii surowiczej. Przykładowe czynniki ryzyka, które należy wziąć pod uwagę, obejmują niekontrolowane nadciśnienie oczne lub nadmierną lepkość w wywiadzie.
• Jednoczesne leczenie lekami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP1A2, CYP2D6 i CYP3A4
• Jednoczesne leczenie inhibitorami glikoproteiny p i wrażliwymi substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4/5 o wąskich indeksach terapeutycznych
• Niemożność połknięcia leków doustnych
• Wcześniejsza resekcja żołądka lub dwunastnicy, która w opinii ośrodka PI mogłaby mieć wpływ na rozkład i wchłanianie badanych leków. Pacjenci z rurką do karmienia również zostaną wykluczeni, ponieważ tabletek uliksertynibu nie można przyjmować połamanych, pękniętych ani w inny sposób nienaruszonych. Uwaga: uliksertynib wchłania się głównie w dwunastnicy, dlatego też potencjalne włączenie pacjenta po jakiejkolwiek wcześniejszej resekcji żołądka lub dwunastnicy należy omówić z lekarzem MSK PI
• Jednoczesne leczenie dowolnym badanym środkiem
• Każde użycie badanego leku w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest krótszy). Ponadto przed rozpoczęciem stosowania leku próbnego wszelkie toksyczności leku powinny powrócić do stopnia 1. lub niższego