Auswirkungen von AZD3427 auf die Nierenperfusion bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und Nierenfunktionsstörung (Re-PERFUSE)

Einschlusskriterien

ALTER:

- Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung > 20 Jahre alt sein.

EIGENSCHAFTEN DER KRANKHEIT:

• Der Teilnehmer muss über geeignete Venen für die Kanülierung verfügen.
• Den Teilnehmern muss seit mindestens 12 Monaten eine bekannte klinische Diagnose von HF NYHA I bis III vorliegen.
• Die Teilnehmer müssen vor dem Screening mindestens vier Wochen lang stabile HF-Standardmedikamente erhalten, ohne dass in diesem Zeitraum eine signifikante Dosisänderung oder die Hinzufügung neuer Medikamente erfolgen darf. Wenn der Teilnehmer derzeit Diuretika einnimmt, müssen die Diuretika vor dem Screening mindestens 4 Wochen lang stabil sein. Es wird auch erwartet, dass es zwischen Screening (Besuch 1) und Besuch 3 keine Änderung in der Behandlung in Bezug auf Medikamente geben wird, von denen bekannt ist, dass sie die renale Hämodynamik beeinflussen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: ACE-Is, Angiotensin-II-Rezeptorblocker, Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin Inhibitoren, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Cyclooxygenase-Inhibitoren, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibitoren, SGLT2is und Diuretika.
• Die Teilnehmer müssen eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≤ 40 % haben, basierend auf einer innerhalb der letzten 6 Monate durchgeführten Echokardiographie.
• Die Teilnehmer müssen eine eGFR von 30 bis 90 ml/min/1,73 haben m2 (einschließlich), bewertet anhand der CKD-EPI-Gleichung 2021 (nur Kreatinin), ohne Berücksichtigung der Rasse (Inker et al. 2021) beim Screening.

BMI UND GEWICHT:

- Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt des Screenings einen BMI von mindestens 18,0 kg/m2 und ein Mindestkörpergewicht von 50 kg haben.

Anforderungen an Sex und Verhütungsmittel:

• Bei weiblichen Teilnehmern darf die Teilnehmerin nicht schwanger sein oder stillen und muss nicht gebärfähig sein, was beim Screening durch einen der folgenden Punkte bestätigt wurde:

  1. Postmenopausal, definiert als Amenorrhoe für ≥ 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen und mit FSH-Werten im postmenopausalen Bereich.
  2. Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie. Eine Tubenligatur gilt nicht als irreversible chirurgische Sterilisation.
• Alle männlichen Teilnehmer sollten bis 3 Monate nach der Einnahme kein Kind zeugen oder Sperma spenden. Die Partnerin muss entweder im gebärfähigen Alter sein oder bis 3 Monate nach der Einnahme eine hochwirksame Verhütungsmethode zur Empfängnisverhütung anwenden. Die Partnerin sollte die von ihnen gewählte Verhütungsmethode mindestens drei Monate lang stabil anwenden, bevor sie die Dosis einnimmt.
• Männliche Teilnehmer, die sterilisiert wurden, müssen vom Zeitpunkt der Verabreichung der Studienintervention bis 3 Monate nach der Dosierung eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (Kondom) anwenden. Der Teilnehmer muss eine ärztliche Beurteilung des chirurgischen Erfolgs erhalten haben.

Einverständniserklärung:

- Fähigkeit und Bereitschaft, eine unterzeichnete Einverständniserklärung gemäß Anhang A abzugeben, einschließlich der Einhaltung der im ICF und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen.

Ausschlusskriterien:

MEDIZINISCHE BEDINGUNGEN:

• Anamnese einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder den Teilnehmer aufgrund der Teilnahme an der Studie einem Risiko aussetzen oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Teilnehmers zur Teilnahme an der Studie beeinflussen könnte.
• Jede klinisch wichtige Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening oder einem geplanten chirurgischen oder anderen Eingriff vor Abschluss der Studie.
• Nach Einschätzung des Prüfers klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien, die eine pharmakologische Behandlung erfordern.

• Historische oder aktuelle Hinweise auf eine klinisch bedeutsame Krankheit oder Störung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Myokardinfarkt, Schlaganfall, vorübergehender ischämischer Anfall, Koronararterien-Bypass-Transplantation, perkutane Koronarintervention, implantierbare Kardioverter-Defibrillator-Implantation, innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening.
  2. Andere als dilatative primäre Kardiomyopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Sarkoidose, Amyloidose, restriktive Kardiomyopathie, aktive Myokarditis, konstriktive Perikarditis, hypertrophe (obstruktive) Kardiomyopathie, komplexe angeborene Herzkrankheit.
• Dekompensierte Herzinsuffizienz oder Krankenhausaufenthalt aus irgendeinem Grund < 4 Wochen vor dem Screening.
• Schwere Herzklappenerkrankung.
• Diagnose einer polyzystischen Nierenerkrankung oder anatomischer Ursachen einer chronischen Nierenerkrankung.
• Eine Niere, Nierenarterienstenose oder Glomerulonephritis.
• Voraussichtliche Dialyse oder Nierentransplantation innerhalb eines Jahres.
• Zustand, bei dem eine gefäßerweiternde Therapie möglicherweise kontraindiziert ist, beispielsweise schwere Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie, aber nicht darauf beschränkt.
• Vorgeschichte einer aktiven bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren, mit Ausnahme eines vollständig entfernten oder behandelten Basalzellkarzinoms oder ≤ 2 Plattenepithelkarzinomen der Haut.
• Teilnehmer, die wegen Brust- oder Gebärmutterhalskrebs untersucht werden, einschließlich Teilnehmer mit einem Pap-Abstrich von ≥ 3. Alle Untersuchungen müssen mindestens 12 Wochen vor dem Screening als negativ für Brust- und Gebärmutterhalskrebs befunden werden.
• Alle klinisch wichtigen Anomalien in der klinischen Chemie, der Hämatologie oder den Ergebnissen der Urinanalyse, wie vom Prüfer beurteilt.
• Bekannter oder vermuteter Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte nach Einschätzung des Ermittlers.
• Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum nach Einschätzung des Prüfarztes innerhalb der 6 Monate vor dem Screening.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegenüber Injektionsgeräten oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD3427 oder einem Bestandteil des AZD3427-Präparats oder gegenüber Dopamin oder einem Bestandteil des Dopaminpräparats oder einer anhaltenden klinisch bedeutsamen Allergie/Überempfindlichkeit.
• Teilnehmer, die nicht zuverlässig mit dem Ermittler kommunizieren können.
• Schutzbedürftige Teilnehmer, die z. B. in Haft gehalten werden, Erwachsene unter Vormundschaft oder Treuhänderschaft schützen oder aufgrund behördlicher oder rechtlicher Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen werden.
• Bekannte Vorgeschichte von ADAs gegenüber Relaxin oder Relaxin-Analoga.
• Aktive Infektionen, die den Gesundheitszustand des Patienten erheblich beeinträchtigen oder nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer gefährden können (z. B. HIV, Hepatitis, Tuberkulose usw.).
• Plasmaspende innerhalb eines Monats vor dem Screening oder Blutspende/Blutverlust > 500 ml in den 3 Monaten vor dem Screening.

VORHERIGE/BEGLEITENDE THERAPIE:

- Wenn der Teilnehmer mit anderen Arzneimitteln behandelt wird, die möglicherweise einen signifikanten Einfluss auf die eGFR haben (z. B. SGLT2i, ACE-I), muss er vor dem Screening mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis eingenommen haben.

PDE-5-Hemmer wie Sildenafil (z. B. wegen erektiler Dysfunktion oder aus anderen Bedarfsgründen eingenommen) und NSAIDs wie Diclofenac und Ibuprofen sollten 2 Tage vor den PET-Sitzungen 2 und 3 (Besuch 2 und Besuch 3) nicht eingenommen werden; Paracetamol ist erlaubt.

VORHERIGE/GLEICHZEITIGE KLINISCHE STUDIENERFAHRUNG:

- Derzeitige Teilnahme oder frühere Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening-Besuch oder frühere Teilnahme an einer anderen PET-Bildgebungsstudie innerhalb der letzten 12 Monate oder geplante Teilnahme an einer solchen Studie vor dem Ende des Nachbeobachtungszeitraums.

Hinweis: Teilnehmer, die eingewilligt und einem Screening unterzogen wurden, aber nicht an dieser Studie oder einer früheren Studie teilgenommen haben, werden nicht ausgeschlossen.

DIAGNOSTISCHE BEWERTUNG:

• Hämoglobin < 100 g/L beim Screening.

• Abnormale Vitalzeichen, definiert als eines der folgenden beim Screening:

  1. SBP im Sitzen > 160 mmHg oder DBP im Sitzen > 110 mmHg nach einer Ruhephase von mindestens 5 Minuten;
  2. SBP im Sitzen < 100 mmHg oder DBP im Sitzen < 50 mmHg;
  3. Ruhepuls von < 50 Schlägen pro Minute oder > 115 Schlägen pro Minute.

WEITERE AUSSCHLÜSSE:

• Beteiligung von AstraZeneca-, CRO- oder Studienzentrumsmitarbeitern oder deren nahen Verwandten, einschließlich jeglicher Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für AstraZeneca-Mitarbeiter als auch für Mitarbeiter am Studienort).
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er aktuelle oder aktuelle (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich erachtet wird, dass er den Studienabläufen entspricht, Einschränkungen und Anforderungen.
• Frühere Einschreibung oder Randomisierung in der vorliegenden Studie.
• Nur für Frauen: derzeit schwanger (bestätigt durch positiven Schwangerschaftstest) oder stillend.