Effetti AZD3427 sulla perfusione renale nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta e insufficienza renale (Re-PERFUSE)

Criteri di inclusione

ETÀ:

- Il partecipante deve avere più di 20 anni al momento della firma del consenso informato.

CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA:

• Il partecipante deve avere vene adatte per l'incannulazione.
• I partecipanti devono avere una diagnosi clinica nota di HF NYHA da I a III da almeno 12 mesi.
• I partecipanti devono assumere farmaci standard di cura per l'HF stabili per almeno 4 settimane prima dello screening, senza modifiche significative della dose o aggiunta di nuovi farmaci durante tale periodo. Se il partecipante sta attualmente assumendo diuretici, anche i diuretici devono essere stabili per almeno 4 settimane prima dello screening. Si prevede inoltre che non vi saranno cambiamenti nel trattamento tra lo screening (Visita 1) e la Visita 3 in termini di farmaci noti per influenzare l'emodinamica renale, inclusi ma non limitati a: ACE-I, bloccanti del recettore dell'angiotensina II, neprilisina-recettore dell'angiotensina inibitori, antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi, inibitori della cicloossigenasi, antagonisti dei recettori dell'endotelina, inibitori della fosfodiesterasi, SGLT2i e diuretici.
• I partecipanti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40% sulla base dell'ecocardiografia condotta negli ultimi 6 mesi.
• I partecipanti devono avere un eGFR compreso tra 30 e 90 ml/min/1,73 m2 (incluso) valutato dall'equazione CKD-EPI, 2021 (solo creatinina) senza includere la razza (Inker et al 2021) allo screening.

BMI E PESO:

- I partecipanti devono avere un BMI minimo di 18,0 kg/m2 e un peso corporeo minimo di 50 kg allo screening.

REQUISITI SESSUALI E CONTRACETTIVI:

• Per le partecipanti di sesso femminile, la partecipante non deve essere in gravidanza o in allattamento e deve essere in età non fertile, confermata allo screening da uno dei seguenti:

  1. Postmenopausa, definita come amenorrea per ≥ 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e con livelli di FSH nell'intervallo postmenopausale.
  2. Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale. La legatura delle tube non è considerata una sterilizzazione chirurgica irreversibile.
• Tutti i partecipanti di sesso maschile dovrebbero astenersi dal generare figli o dalla donazione di sperma fino a 3 mesi dopo la somministrazione. La partner femminile deve essere in età fertile o deve utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace fino a 3 mesi dopo la somministrazione. La partner femminile deve mantenere stabile il metodo contraccettivo scelto per almeno 3 mesi prima della somministrazione.
• I partecipanti di sesso maschile che sono stati sterilizzati sono tenuti a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (preservativo) dal momento della somministrazione dell'intervento in studio fino a 3 mesi dopo la somministrazione. Il partecipante deve aver ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico.

CONSENSO INFORMATO:

- In grado e disposto a fornire il consenso informato firmato come descritto nell'Appendice A che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nell'ICF e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

CONDIZIONI MEDICHE:

• Storia di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente importante che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe mettere a rischio il partecipante a causa della partecipazione allo studio o influenzare i risultati o la capacità del partecipante di partecipare allo studio.
• Qualsiasi malattia clinicamente importante, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dallo screening o procedura chirurgica o di altro tipo pianificata prima del completamento dello studio.
• Aritmie ventricolari clinicamente significative, a giudizio dello sperimentatore, che necessitano di trattamento farmacologico.

• Evidenza storica o attuale di una malattia o disturbo clinicamente significativo incluso, ma non limitato a:

  1. Infarto miocardico, ictus, attacco ischemico transitorio, bypass aortocoronarico, intervento coronarico percutaneo, impianto di defibrillatore cardioverter impiantabile, entro 12 settimane prima dello screening.
  2. Cardiomiopatia primaria diversa da quella dilatativa, incluse ma non limitate a sarcoidosi, amiloidosi, cardiomiopatia restrittiva, miocardite attiva, pericardite costrittiva, cardiomiopatia ipertrofica (ostruttiva), cardiopatia congenita complessa.
• SC scompensato o ospedalizzazione per qualsiasi causa < 4 settimane prima dello screening.
• Grave malattia della valvola cardiaca.
• Diagnosi di malattia renale policistica o cause anatomiche di malattia renale cronica.
• Un rene, stenosi dell'arteria renale o glomerulonefrite.
• Dialisi prevista o trapianto renale entro 1 anno.
• Condizione in cui la terapia vasodilatatrice può essere controindicata, ad esempio, ma non solo, stenosi aortica grave, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, cardiomiopatia restrittiva.
• Storia di tumore maligno attivo entro 2 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare completamente asportato o trattato o ≤ 2 carcinomi a cellule squamose della pelle.
• Partecipanti sottoposti a indagini per cancro al seno o cervicale, compresi i partecipanti con un pap test ≥ 3. Tutti gli accertamenti devono risultare negativi per il cancro al seno e al collo dell'utero almeno 12 settimane prima dello screening.
• Qualsiasi anomalia clinicamente importante nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine, a giudizio dello sperimentatore.
• Storia nota o sospetta di abuso di droghe secondo il giudizio dell'investigatore.
• Storia di abuso di alcol o assunzione eccessiva di alcol a giudizio dell'investigatore, nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Anamnesi di ipersensibilità ai dispositivi di iniezione o ai farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD3427 o a qualsiasi componente del preparato AZD3427, o alla dopamina o a qualsiasi componente del preparato a base di dopamina, o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso.
• Partecipanti che non riescono a comunicare in modo affidabile con l'investigatore.
• Partecipanti vulnerabili, ad esempio, tenuti in detenzione, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o affidati a un istituto per ordine governativo o giuridico.
• Storia nota di ADA per rilassanti o analoghi rilassanti.
• Le infezioni attive che influiscono in modo significativo sullo stato di salute del paziente o, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono mettere a rischio il partecipante (ad esempio HIV, epatite, tubercolosi, ecc.).
• Donazione di plasma entro 1 mese prima dello screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue > 500 ml durante i 3 mesi precedenti lo screening.

TERAPIA PRECEDENTE/CONCOMITANTE:

- Se in trattamento con altri farmaci che potrebbero influenzare in modo significativo l'eGFR (ad esempio SGLT2i, ACE-I), il partecipante deve aver assunto una dose stabile per almeno 4 settimane prima dello screening.

Gli inibitori della PDE-5 come il sildenafil (ad esempio, assunti per disfunzione erettile o altri motivi necessari) e i FANS come diclofenac e ibuprofene non devono essere assunti per 2 giorni prima delle sessioni PET 2 e 3 (Visita 2 e Visita 3); il paracetamolo è consentito.

ESPERIENZE DI STUDI CLINICI PRECEDENTI/CONCORRENTI:

- Partecipazione attuale o precedente partecipazione a un altro studio clinico entro 30 giorni prima della visita di screening o precedente partecipazione a un altro studio di imaging PET negli ultimi 12 mesi o partecipazione pianificata a tale studio prima della fine del periodo di follow-up.

Nota: i partecipanti acconsentiti e selezionati, ma non inseriti in questo studio o in uno studio precedente, non sono esclusi.

VALUTAZIONI DIAGNOSTICHE:

• Emoglobina < 100 g/L allo screening.

• Segni vitali anormali definiti come uno dei seguenti allo screening:

  1. PAS seduto > 160 mmHg o PAD seduto > 110 mmHg dopo un periodo di almeno 5 minuti di riposo;
  2. PAS seduta < 100 mmHg o PAD seduta < 50 mmHg;
  3. Frequenza cardiaca a riposo < 50 bpm o > 115 bpm.

ALTRE ESCLUSIONI:

• Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di AstraZeneca, CRO o di un centro studi o di loro parenti stretti, incluso qualsiasi coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del sito di studio).
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se ha eventuali disturbi medici minori in corso o recenti (cioè durante il periodo di screening) che potrebbero interferire con l'interpretazione dei dati dello studio o che sono considerati improbabili rispetto delle procedure dello studio, restrizioni e requisiti.
• Precedente arruolamento o randomizzazione nel presente studio.
• Solo per le donne: attualmente in gravidanza (confermata con test di gravidanza positivo) o in allattamento.