Kontrastverstärkte Mammographie vs. MRT zur Überwachung von Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko: Randomisierte kontrollierte Con-Trust-Studie (CEM)

Beschreibung und Verteilung der Aktivitäten jeder operativen Einheit Das Projekt umfasst sechs Arbeitspakete (WPs), um eine effiziente Projektkoordination, Qualitätskontrolle und Datenerfassung für die Durchführung der Studie, Vorhersage des Brustkrebsrisikos mithilfe von Modellen für maschinelles Lernen, Kostenanalyse und Evidenzsynthese sicherzustellen Richtlinienentwicklung. Im Projektkoordinations-WP werden regelmäßige Kommunikationskanäle eingerichtet, Projektmanagement-Tools entwickelt und der Fortschritt überwacht, um die Einhaltung ethischer und regulatorischer Anforderungen sicherzustellen. Zu den Leistungen gehören Ethik, Sicherheit und behördliche Genehmigungen, elektronische Tools zur Datenerfassung und -übertragung, Schulungsmaterialien für das Datenmanagement, Fortschrittsberichte, Tagesordnungen und Protokolle von Sitzungen, Budget- und Ausgabenberichte sowie Verbreitungsmaterialien. Die führende Einheit ist AUSL-RE, und die WP ist maßgeblich an allen drei Zielen beteiligt. Die administrative Koordinierung der Studienabgrenzung in den Rekrutierungszentren wird von AUSL-RE und den Zentren in Süditalien geleitet. Die folgenden Zentren haben sich bereit erklärt, einen Beitrag zu leisten: AOUI Verona, Policlinico S. Matteo Pavia, Irst-Meldola-Ausl Romagna, Policlinico S. Donato, Taormina, AOU Modena. Die QualityControls-Arbeitsgruppe stellt die Qualitätskontrolle der im Projekt verwendeten CEM- und MRT-Geräte sicher und entwickelt ein Tool zur Überwachung der Stabilität von CEM über die Zeit. Zu den Leistungen gehören Qualitätskontrollprotokolle, Schulungsmaterialien für das Personal, ein Konsenstreffen der Radiologen und Physiker, Inspektions- und Wartungsberichte, ein Stabilitätsüberwachungstool und eine Datenbank für gesammelte Daten. Die führenden Einheiten sind IOV und Messina; Das WP trägt zu den Zielen 1 und 2 bei. Das WP „Modelle für maschinelles Lernen für BC-Risiko“ zielt darauf ab, Modelle für maschinelles Lernen zu entwickeln, die das Brustkrebsrisiko anhand klinischer und histopathologischer Informationen und radiomischer Merkmale vorhersagen können. Zu den Ergebnissen gehören die entwickelten Modelle für maschinelles Lernen, die Dokumentation ihrer Algorithmen und Validierungsergebnisse sowie Berichte über ihre Leistung bei der Vorhersage des kurzfristigen Brustkrebsrisikos. Die WP wird von Bari geleitet und alle Einheiten werden teilnehmen; Es unterstützt Ziel 2. Das Breast Density WP bewertet die Brustdichte mithilfe verschiedener automatisierter Software. Die Beurteilung der Brustdichte ermöglicht uns eine Schichtung der Versuchsergebnisse. Zu den Ergebnissen gehören Berichte über die Leistung verschiedener Softwaretools, eine Datenbank mit Brustdichtemessungen und eine Analyse des Einflusses der Brustdichte auf die Screening-Ergebnisse. Die führende Einheit ist IOV; Das Arbeitspaket trägt zu den Zielen 1 und 3 bei und definiert verschiedene Szenarien für die Einführung von CEM und MRT in verschiedenen Gruppen von Frauen, definiert durch die Brustdichte. Das WP „Strahlungsdosis“ soll sicherstellen, dass die mit CEM verbundene Strahlendosis innerhalb akzeptabler Grenzen liegt. Zu den Ergebnissen gehören ein Bericht über die mit CEM verbundene Strahlendosis und Empfehlungen zur Optimierung von Bildgebungsprotokollen zur Minimierung der Strahlenbelastung. Die führende Einheit ist AUSL-RE; Die Arbeitsgruppe unterstützt Ziel 1 und wird Ziel 3 über die unerwünschten Auswirkungen des Tests informieren. Schließlich wird das HTA-Arbeitspaket (Health Technology Assessment) die finanziellen und organisatorischen Auswirkungen bewerten und die ethischen, rechtlichen und sozialen Probleme verschiedener Szenarien der Einführung von CEM oder MRT bei der Überwachung von nicht mutierten Hochrisikofrauen untersuchen. Zu den Ergebnissen gehören systematische Überprüfungen der Evidenz, integriert in Con-TRUST-Ergebnisse und Evidence-to-Decision-Tabellen, die von der italienischen Leitlinieninitiative zur Brustkrebsvorsorge verwendet werden sollen. Das WP unterstützt Ziel 3 und wird von AUSLRE geleitet, mit dem Beitrag anderer Einheiten.

Spezifisches Ziel 1 Der Con-Trust (CONtrast Enhanced Mammography Tailored Risk-Using Screening Trial) wird etwa 2200 Hochrisikofrauen in den folgenden Zentren einschließen: IOV von Padua, AUSL-IRCCS von Reggio Emilia, AOU von Messina, AUO von Bari, AOUI von Verona, Policlinico S. Matteo von Pavia, Policlinico San Donato Milanese, Irst-Meldola-Ausl Romagna, AOU von Modena. Frauen im Alter von 30 bis 65 Jahren mit einem 5-Jahres-Brustkrebsrisiko (BC) von >5 % werden kontaktiert und über die Studie informiert. Es wird erwartet, dass die Anzahl der Frauen, die an den speziellen Überwachungsprogrammen der teilnehmenden Zentren teilnehmen und alle 12 Monate einen Besuch erhalten, ausreicht, um die angestrebte Stichprobengröße in weniger als 12 Monaten zu erreichen, wenn man von einer Teilnahmequote von weniger als 50 % ausgeht. Die Teilnehmer werden mithilfe validierter Tools wie Tyrer-Cuzick IBIS, BOADICEA, BCSC oder MyPeBS bewertet, um ihr Risikoniveau zu bestimmen. Alle diese Tools basieren auf Familien- und Screening-Anamnese, hormoneller und reproduktiver Anamnese, Brustdichte und genetischen Informationen (BRCA1/2, TP53). Darüber hinaus umfasst MyPeBS einen genomischen Risikoscore basierend auf 313 Einzelnukleotidpolymorphismen und steht Frauen zur Verfügung, die zuvor an der MyPeBS-Studie in Reggio Emilia teilgenommen haben. Frauen mit bekannter Kontraindikation für eine MRT werden nur einer kontrastmittelverstärkten Mammographie (CEM) unterzogen, während Frauen mit bekannter genetischer Mutation die zentrumsspezifische Überwachung erhalten, in der Regel MRT + DM. Schließlich werden die verbleibenden Frauen (voraussichtlich 1.400) randomisiert (700 pro Arm) in zwei Runden der CEM-Überwachung oder in zwei Runden der MRT+DM-Überwachung eingeteilt. Nach zwei Jahren werden alle Frauen, die nach dem Zufallsprinzip einer MRT- oder CEM-Untersuchung zugeteilt wurden und für beide in Frage kamen, demselben Abschlusstest unterzogen. Dieser Austrittstest ist der Standardtest, der in jedem teilnehmenden Zentrum zur Überwachung von nicht mutierten Hochrisikofrauen verwendet wird. Die koprimären Endpunkte sind die kumulative Inzidenz von BC, einschließlich invasiver BCs und duktaler Karzinome in situ, Intervall- und Screening-erkannte BCs sowie die kumulative Recall-Rate. Die Hauptanalyse deckt nur die Teilpopulation ab, die randomisiert wurde. Wenn die beiden Techniken gleichwertig sind, hat die vorhergesagte Stichprobengröße eine Aussagekraft von 80 %, um eine Nicht-Minderwertigkeitsschwelle von 2,5 % höherer BC-Inzidenz auszuschließen, mit einer Konfidenz von 95 %. Dies entspräche einer Reduzierung der durch den Screening-Test früh diagnostizierten Krebserkrankungen um weniger als ein Drittel. Die kumulative Inzidenz, basierend auf einem durchschnittlichen Risiko von 7 % nach 5 Jahren und einer Vorlaufzeit von 4 Jahren ab dem Austrittstest, wurde auf 8,4 % geschätzt, wobei 5,3 % durch das Screening zu Studienbeginn erkannt wurden und 3,1 % während der Nachuntersuchung auftraten. basierend auf den Ergebnissen der DENSE-Studie). Zu den sekundären Endpunkten gehören die Biopsie- und Falsch-Positiv-Rate, der positive Vorhersagewert, die Intervallkrebsrate und die kumulative Inzidenz fortgeschrittener (T2+) Krebserkrankungen. Das Projekt umfasst zwei Screening-Runden mit einer Zwischenanalyse nach 12 Monaten (plus 3 Monate, um die positive Beurteilung der Frauen nach 12 Monaten einzubeziehen). Die endgültige Analyse wird 24 Monate (plus 3 Monate) nach Projektende durchgeführt. Die Sicherheitsergebnisse sind die mittlere Drüsendosis, unerwünschte Ereignisse und Reaktionen auf Kontrastmittel. Da berechtigte Frauen ein hohes lebenslanges Risiko für BC haben, wird eine Überdiagnose nicht als Sicherheitsergebnis angesehen. Allerdings wird die gesamte Studienpopulation hinsichtlich falsch-positiver Raten, Drüsendosis und Reaktionen auf Kontrastmittel berücksichtigt. Untergruppenanalysen werden auf der Grundlage wichtiger Risikofaktoren (Altersgruppe, Brustdichte und Risikoniveau) durchgeführt. Die retrospektive Auswertung der Bilder ermöglicht die Abschätzung der Krebserkennungsrate eingeschränkter Bildgebungsprotokolle wie unverstärkter MRT (insbesondere diffusionsgewichteter Bildgebung) und MRT plus einzelner mediolateraler schräger Mammographieprojektion. Das endgültige Studienprotokoll wird unter aktiver Beteiligung von Frauen und Entscheidungsträgern im Bereich der öffentlichen Gesundheit festgelegt.

Spezifisches Ziel 2 Mammographische Merkmale, insbesondere die Brustdichte, hängen sowohl mit dem BC-Risiko als auch mit der Inzidenz von Intervallkrebs zusammen. Forscher erforschen Möglichkeiten, Mammographie- und Tomosynthesedaten mit Standardvariablen zu kombinieren, um die Vorhersage des BC-Risikos zu verbessern. Begrenzte Studien zur Brust-MRT oder CEM deuten auf einen vielversprechenden prognostischen Wert und die Fähigkeit hin, BC vorherzusagen. Im Rahmen der Con-TRUST-Studie erhalten Frauen, die an mindestens zwei Screening-Runden teilnehmen, Zugriff auf mammografische und kontrastmittelverstärkte Bilder. Eine genaue Stratifizierung der Frauen nach ihrem Risiko ist für ein wirksames personalisiertes Screening von entscheidender Bedeutung. Der potenzielle Nutzen des Screenings ist für Hochrisikofrauen am größten, da bei ihnen das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, höher ist. Die potenziellen Schäden des Screenings hängen jedoch größtenteils nicht mit dem Risiko der Frauen zusammen, sondern sind vielmehr mit falsch positiven Ergebnissen oder direkten Auswirkungen des Tests verbunden. Daher kann die Stratifizierung der Bevölkerung nach individuellem Risiko dazu beitragen, das Gleichgewicht zwischen Nutzen und Schaden zu optimieren, indem intensive und potenziell riskante Screening-Strategien nur Frauen empfohlen werden, deren Risiko so hoch ist, dass der erwartete Nutzen den Schaden überwiegt. Im Rahmen der Studie werden Bilder analysiert, um numerische Daten zu Kontrast, Leuchtkraft, Texturindizes und durch maschinelles Lernen abgeleiteten Merkmalen zu extrahieren. Außerdem werden vom Radiologen definierte Merkmale wie das Vorhandensein von Verkalkung, visuell beurteilte Dichte, Hintergrundverstärkung und andere Muster erfasst. Mehrere Rechenmethoden werden eingesetzt, um die Fähigkeit zu untersuchen, Krebsmerkmale zusammen mit klinischen Informationen vorherzusagen: Methoden der künstlichen Intelligenz sowie traditionelle Logistikmodelle. Der Endpunkt wird die Inzidenz von Brustkrebs sein, einschließlich invasiver BCs und duktaler Karzinome in situ. Sensitivitätsanalysen werden durchgeführt, indem der klinische Endpunkt auf invasiven Krebs und inzidente Krebserkrankungen beschränkt wird, d. h. durch Ausschluss vorherrschender Krebserkrankungen, die durch bildgebende Untersuchungen zum Zeitpunkt der Rekrutierung festgestellt wurden, und durch Ausschluss von BRCA1/2- und P53-mutierten Frauen. Die Fläche unter der Kurve bei der Analyse der Betriebseigenschaften des Empfängers und ihre 95 %-Konfidenzintervalle (gemäß der genauen Binomialverteilung) werden berechnet, wobei Frauen nach dem vom Modell vorhergesagten BC-Risiko klassifiziert und beobachtet werden, wie die Sensitivität und Spezifität von Die Modellklassifizierung variiert mit steigenden Risikoschwellen. Alle in die Studie einbezogenen Frauen, die randomisiert, der CEM wegen Kontraindikationen für die MRT zugeordnet oder mutiert sind und die Standardpraxis befolgen, werden zu diesem Ziel beitragen.

Spezifisches Ziel 3 Um die Evidenzgenerierung für das Gesundheitssystem nutzbarer zu machen und die Entscheidungsfindung über die beste Zuordnung von CEM oder MRT bei der Überwachung von Hochrisikofrauen zu beschleunigen, wird die Studie Teilstudien zu Kosten, Durchführbarkeit, organisatorischen Auswirkungen und Akzeptanz umfassen . Die Grundsätze von HTA werden diese Bewertung leiten. Die Kosten werden durch eine aktivitätsbasierte Kostenanalyse erfasst, bei der der Verbrauch personeller und technologischer Ressourcen für Aktivitäten bewertet wird, die sich zwischen den beiden Strategien unterscheiden können. Wenn die Nichtunterlegenheit nachgewiesen wird, werden die mit den beiden Strategien verbundenen Kosten in einer Budgetauswirkungsanalyse mit einem 5-Jahres-Horizont projiziert. Unter der Annahme gleicher Wirksamkeit wird außerdem eine Kostenminimierungsanalyse durchgeführt, bei der sowohl die öffentliche als auch die individuelle Perspektive berücksichtigt wird, einschließlich der Kosten und des Zeitaufwands der Benutzer. Die organisatorische Machbarkeit und die Auswirkungen werden durch Interviews mit Schlüsselpersonen wie Entscheidungsträgern, Koordinatoren des Screening-Programms, Leitern der Bildgebungsabteilung und am Überwachungsprogramm beteiligten Fachleuten bewertet. Die Präferenzen und Werte der Frauen in Bezug auf die betrachteten Ergebnisse werden durch Interviews und Fokusgruppen unter Beteiligung der Teilnehmer erfasst, um die Akzeptanz der beiden Technologien und möglicher Überwachungsprotokolle zu untersuchen. Der Prozess wird mit der Beratung eines Benutzer- und Stakeholder-Engagement-Gremiums durchgeführt, dem Hochrisikofrauen, Vertreter von Patientenverbänden, Entscheidungsträger des öffentlichen Gesundheitssystems und Vertreter von Gesundheitsberufen angehören. Durch systematische Überprüfungen werden die Studienergebnisse in den Rahmen des vorhandenen Wissens über den Einsatz von CEM bei Frauen mit hohem und mittlerem BC-Risiko integriert. Der Lenkungsausschuss des vom Osservatorio Nazionale Screening koordinierten italienischen Projekts zur Förderung der Richtlinien zur Brustkrebsvorsorge wird relevante klinische Fragen priorisieren und sie als PICO (Population Intervention Comparator Outcome) formulieren. Erkenntnisse aus systematischen Überprüfungen zu Wirksamkeit und Sicherheit, Kosten und Frauenpräferenzen werden mit kontextspezifischen Informationen aus Studienteilstudien zu Kosten, Durchführbarkeit, organisatorischen Auswirkungen und Akzeptanz integriert. Die Erkenntnisse werden unter Verwendung der GRADE-Methodik (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) in den Tabellen „Summary of Finding“ und „Evidence to Decision“ zusammengefasst und zur Entwicklung von Empfehlungen an den Wissenschaftlichen Ausschuss der Brustkrebs-Screening-Leitlinie zur Umsetzung der Europäischen Leitlinien vorgeschlagen .

Ziel des experimentellen Designs 1 Hochrisikofrauen, bei denen ein Überwachungstest geplant ist, werden per Post oder Telefon über die Studie informiert. Wenn Sie möchten, können Frauen einen Termin vereinbaren, um detaillierte Informationen zu erhalten und ihre Einwilligung zu erteilen. Die Rekrutierung kann auch während ihrer ersten Episode vor Ort erfolgen. Validierte Risikobewertungstools wie Tyrer-Cuzick IBIS, BOADICEA, Breast Cancer Screening Consortium und Mammorisk werden verwendet, um die Eignung auf der Grundlage eines geschätzten BC-Risikos von 5 % in den nächsten fünf Jahren zu beurteilen. Zur Berechnung des Risikos werden Algorithmen bereitgestellt. Ausschlusskriterien sind Schwangerschaft und Unverständnis von Informationen. Nach der Beurteilung der Eignung für eine Randomisierung weist der Prüfer Frauen direkt der kontrastmittelverstärkten Mammographie (CEM) zu, wenn sie unter Klaustrophobie, MRT-unsicheren Geräten oder Gadoliniumunverträglichkeit leiden oder nicht in der Lage sind, die MRT-Gantry zu betreten. Frauen mit bekannter Jodkontrastmittelunverträglichkeit oder bekannten Mutationen in DNA-Reparaturgenen (BRCA1, BRCA2, TP53) werden direkt der MRT zugeordnet. Die MRT wird während der angegebenen Phase des Menstruationszyklus (Tag 5–14) gemäß dem Protokoll jedes Zentrums durchgeführt. Es umfasst T2W-unterdrückte, dynamische Post-Kontrast-Bildgebung mit MIP-Rekonstruktion und diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI). MRT und digitale Mammographie (DM) werden vorzugsweise am selben Tag durchgeführt und gemeinsam interpretiert. Die CEM mit zwei Ansichten pro Brust wird auch während der angegebenen Phase des Menstruationszyklus (Tag 5–14) nach der Injektion des Kontrastmittels durchgeführt, wobei das erste Bild 2 Minuten nach der Injektion aufgenommen wird. Die Reihenfolge der Projektion (MLO und CC für jede Brust) hat keinen Einfluss auf die Ergebnisse. Erfahrene Brustradiologen interpretieren die Bilder vor Ort. Ein zweiter Ultraschall (US) wird auf der Grundlage lokaler Protokolle in Betracht gezogen, jedoch nur in bestimmten Fällen. Frauen mit positiven oder verdächtigen Befunden werden zur weiteren Beurteilung zurückgerufen. Dazu kann eine ultraschallgeführte Kernnadelbiopsie (CNB) oder eine stereotaktische vakuumunterstützte Brustbiopsie (VABB) gehören, je nachdem, mit welcher Bildgebung sich der Befund am besten lokalisieren lässt. Frauen mit nicht eindeutigen CNB-Ergebnissen werden einer VABB unterzogen. Diejenigen mit Malignität oder B3/B4-Ergebnissen im VABB werden von einem multidisziplinären Team besprochen. In Ausnahmefällen kann eine kurzfristige Nachsorge empfohlen werden, in der Regel nach sechs Monaten. Die Studie wird diese am Bildschirm ermittelten Ergebnisse in die Basisergebnisse einbeziehen. Frauen mit negativen Beurteilungen werden zu einem regelmäßigen Screening überwiesen und nach 12 Monaten wieder aktiv eingeladen. In der dritten Screening-Runde werden alle Frauen in der randomisierten Unterkohorte erneut einem Screening unterzogen, wobei der Standardtest verwendet wird, der in jedem Zentrum für nicht mutierte Hochrisikofrauen verwendet wird. Es wird eine retrospektive bildgebende Auswertung durchgeführt, die für das Ergebnis blind ist, um die Genauigkeit verschiedener Bildgebungsprotokolle zu bestimmen, wie z. B. unverstärkte MRT (nur DWI mit ADC-Karten; DWI plus T1-gewichtete plus T2-gewichtete Sequenzen), abgekürztes MRT-Protokoll und MRT plus einzelne mediolaterale schräge Mx-Projektion und umgekehrtes Hängeprotokoll für CEM. Die Brustdichte wird objektiv beurteilt, um Untergruppenanalysen basierend auf Brustdichtekategorien durchzuführen. Darüber hinaus umfasst Ziel 1 der Studie Besuche vor Ort zur Qualitätskontrolle von MRT- und CEM-Geräten. Dadurch wird sichergestellt, dass die Bildgebungsgeräte optimal funktionieren und genaue Ergebnisse liefern. Darüber hinaus wird im Rahmen der Studie die von CEM und DM abgegebene Strahlendosis genau gemessen und für die CEM- bzw. MRT+DM-Arme der randomisierten Unterkohorte aufgezeichnet. Diese Informationen werden auch für Frauen erhoben, die sich einer CEM allein oder einer MRT+DM in nicht randomisierten Kohorten unterziehen. Ziel der Studie ist es, durch die Erhebung dieser Daten die mit CEM verbundene Strahlenbelastung zu beurteilen und ihre Sicherheit und Wirksamkeit als Screening-Methode für Frauen mit hohem Risiko zu bewerten.

Ziel des experimentellen Designs 2 Das Ziel dieses experimentellen Designs besteht darin, ein Modell zur Vorhersage des Brustkrebsrisikos (BC) während des Studienzeitraums zu entwickeln. Das Design berücksichtigt mehrere Ergebnisse: 1) alle Krebsarten (einschließlich invasiver und duktaler Karzinome in situ [DCIS], sowohl prävalente als auch inzidente, sowie solche, die durch Screening oder als Intervallkrebs entdeckt wurden); 2) nur inzidente Krebserkrankungen (mit Ausnahme von Screening-entdeckten Krebserkrankungen, die beim Eingangstest positiv waren); und 3) Intervallkrebs. Es werden Sensitivitätsanalysen ohne DCIS durchgeführt. Das experimentelle Design umfasst die Verarbeitung von Niedrigenergie-CEM-Bildern aus dem randomisierten CEM-Arm und der Beobachtungskohorte sowie digitalen Mammographiebildern (DM) aus dem randomisierten MRT+DM-Arm und der Beobachtungskohorte. Ein Softwaretool mit künstlicher Intelligenz (KI) wird verwendet, um die Brustdichte zu beurteilen und einen Brustkrebsrisiko-Score zu berechnen. Ziel ist es, bestehende Brustkrebsrisikomodelle mit diesem KI-basierten Ansatz zu verfeinern oder möglicherweise zu ersetzen. Radiomics-Merkmale werden mithilfe von KI-Tools zur Risikobewertung aus Mammographiebildern extrahiert. Radiomics bezieht sich auf hochdimensionale quantitative Merkmale, die aus medizinischen Bildern extrahiert werden und Informationen über die Heterogenität, Textur, Form und andere Merkmale von Tumoren erfassen, die mit bloßem Auge nicht leicht erkennbar sind. Zu diesen Merkmalen können statistische Maße wie Mittelwert, Standardabweichung, Schiefe und Kurtosis der Pixelintensitäten innerhalb der Brustregion gehören. Texturmerkmale wie Entropie, Kontrast und Homogenität werden ebenfalls extrahiert, um Muster und räumliche Beziehungen innerhalb des Brustgewebes zu quantifizieren. Darüber hinaus können formbasierte Merkmale wie Kompaktheit, Zirkularität und Sphärizität berechnet werden, um die geometrischen Eigenschaften von Läsionen oder interessierenden Regionen zu erfassen. Diese Funktionen stellen einen umfangreichen Datensatz bereit, der zur Verbesserung von Risikovorhersagemodellen verwendet werden kann. Um diese Radiomics-Funktionen in Risikovorhersagemodelle zu integrieren, werden verschiedene Algorithmen des maschinellen Lernens eingesetzt. Diese Algorithmen sind in der Lage, Muster und Zusammenhänge innerhalb der Daten zu lernen und auf Basis der erlernten Modelle Vorhersagen zu treffen. Es können verschiedene Modelle des maschinellen Lernens verwendet werden, beispielsweise logistische Regression, Support Vector Machines (SVM), Random Forests oder Gradient Boosting Machines (GBM). Trainings- und Validierungsdatensätze werden sorgfältig erstellt, um die Repräsentativität der Studienpopulation sicherzustellen und das gesamte Spektrum des Brustkrebsrisikos zu erfassen. Die Datensätze umfassen Fälle sowohl aus dem CEM- als auch dem DM-Arm sowie aus der Beobachtungskohorte. Variabilität zwischen verschiedenen Bildgebungssystemen und Technologen wird berücksichtigt, um mögliche Ursachen für Verzerrungen zu berücksichtigen. Während des Modellentwicklungsprozesses wird die Leistung von Modellen für maschinelles Lernen anhand geeigneter Metriken wie Genauigkeit, Empfindlichkeit, Spezifität und der Fläche unter der Betriebskennlinie des Empfängers (AUC) bewertet. Die AUC stellt die Fähigkeit des Modells dar, zwischen Personen mit und ohne Brustkrebs zu unterscheiden. Es bietet ein umfassendes Maß für die Vorhersageleistung des Modells über verschiedene Risikoschwellen hinweg. Darüber hinaus wird die Leistung KI-basierter Risikobewertungsmodelle mit bestehenden hochmodernen Brustkrebs-Risikomodellen verglichen. Dieser Vergleich wird dazu beitragen, den Mehrwert von Radiomics-Funktionen und Algorithmen für maschinelles Lernen bei der Verbesserung der Risikovorhersage zu ermitteln. Insgesamt wird die Kombination von aus Mammographiebildern extrahierten Radiomics-Funktionen und maschinellen Lernmodellen die Entwicklung eines genaueren und robusteren Modells zur Vorhersage des Brustkrebsrisikos ermöglichen, wodurch möglicherweise personalisierte Screening-Strategien verbessert und das Gleichgewicht zwischen Nutzen und Schaden des Screenings optimiert werden.

Ziel des experimentellen Designs 3 Vor Beginn des Projekts und bevor das Protokoll der Ethikkommission vorgelegt wird, wird ein Stakeholder-Komitee eingerichtet, das sich aus Vertretern von Hochrisikofrauen, Patientenverbänden, Entscheidungsträgern des öffentlichen Gesundheitssystems usw. zusammensetzt Gesundheitsfachkräfte. Dieses Komitee wird eine entscheidende Rolle bei der Beurteilung der Relevanz der Studienergebnisse für die Gesundheit von Frauen und das Gesundheitssystem im Allgemeinen spielen. Darüber hinaus wird es Beiträge zur Überprüfung von Informationsmaterialien und Strategien zur Öffentlichkeitsarbeit für Frauen liefern. Das Stakeholder-Komitee wird als externer Beratungsausschuss für die Studie fungieren und die als PICOs (Population Intervention Comparator Outcomes) formulierten klinischen Fragen priorisieren, die die systematische Überprüfung des Einsatzes von kontrastmittelverstärkter Mammographie (CEM) und Brust-MRT in der EU leiten werden Überwachung von Hochrisikofrauen. Das systematische Überprüfungsprotokoll wird in der PROSPERO-Datenbank registriert, um Transparenz und die Einhaltung vordefinierter Methoden zu gewährleisten. Bei der Überprüfung werden die Standardmethoden der Cochrane Collaboration übernommen, um Genauigkeit zu gewährleisten und Voreingenommenheit zu minimieren. Das GRADE-System wird verwendet, um die Bedeutung der Ergebnisse und die Sicherheit der Beweise zu bewerten. Dieser Ansatz ermöglicht die Bewertung der Qualität und Stärke der Evidenz und trägt so dazu bei, verlässliche Schlussfolgerungen zu formulieren. Zur Untersuchung der wirtschaftlichen Beweise wird die NICE-Methodik-Checkliste für Wirtschaftsstudien verwendet, um die Anwendbarkeit und methodische Einschränkungen zu bewerten. Wenn die Studienergebnisse die gleiche Wirksamkeit der beiden Überwachungsstrategien belegen, wird eine Kostenminimierungsanalyse durchgeführt. Bei dieser Analyse werden sowohl die direkten Kosten berücksichtigt, die dem Gesundheitssystem entstehen, als auch die Zeit, die die Frauen für die Teilnahme an der Überwachung aufwenden. Um die organisatorischen Auswirkungen der beiden Überwachungsstrategien zu untersuchen, werden Interviews mit Entscheidungsträgern auf der Ebene des Krankenhauses und der örtlichen Gesundheitsbehörden, Koordinatoren des Screening-Programms, Leitern der Abteilung für diagnostische Bildgebung und am Überwachungsprogramm beteiligten Fachleuten geführt. Diese Interviews werden Einblicke in die praktischen Auswirkungen und potenziellen Herausforderungen geben, die mit der Umsetzung der verschiedenen Strategien innerhalb der bestehenden Gesundheitsinfrastruktur verbunden sind. Die Akzeptanz der beiden Technologien und mögliche Überwachungsstrategien werden durch Interviews mit teilnehmenden Frauen und Fokusgruppen untersucht. Persönliche Gespräche mit Frauen werden ihre Perspektiven und Erfahrungen sammeln und ihnen helfen, ihre Vorlieben und Anliegen zu verstehen. Die aus der systematischen Überprüfung gewonnenen Daten und die durch die Interviews und Fokusgruppen gesammelten Informationen werden mithilfe des elektronischen Online-Tools GRADEpro in zusammenfassenden Ergebnistabellen zusammengefasst. Diese Tabellen bieten einen prägnanten und strukturierten Überblick über die Beweise und erleichtern die Interpretation und Synthese der Ergebnisse. Darüber hinaus werden Evidence-to-Decision-Tabellen entwickelt, die dem Wissenschaftlich-Technischen Ausschuss des italienischen Projekts zur Entwicklung von Richtlinien zur Brustkrebsvorsorge vorgelegt werden sollen, das zu den europäischen Empfehlungen zur Brustkrebsvorsorge beiträgt. Diese Tabellen werden dazu beitragen, PICOs zu berücksichtigen und möglicherweise in die Leitlinien aufzunehmen, um die Formulierung evidenzbasierter Empfehlungen sicherzustellen. Durch die Einbeziehung von Stakeholdern, die Durchführung systematischer Überprüfungen, die Bewertung wirtschaftlicher Aspekte, die Bewertung der organisatorischen Auswirkungen und die Untersuchung der Akzeptanz zielt die Studie darauf ab, umfassende Beweise zu generieren, die als Grundlage für die Entscheidungsfindung dienen und als Leitfaden für die beste Ressourcenverteilung zwischen CEM und MRT bei der Überwachung von Hochrisikopatienten dienen können Frauen.

Hypothese und Bedeutung Internationale Leitlinien empfehlen eine jährliche MRT, meist in Kombination mit digitaler Mammographie (DM), für Frauen mit bekannter BRCA1/2-Mutation und Frauen mit einem ähnlich hohen BC-Risiko. Dies ist auf die höhere Empfindlichkeit zurückzuführen, wie mehrere multizentrische Studien, darunter eine in Italien, belegen. Es wird geschätzt, dass je nach verwendetem Modell 1 bis 3 % der Frauen im Alter von 40 bis 70 Jahren mit einem mutierten BC-Risiko eingestuft werden können und von einer Überwachung mittels MRT profitieren könnten. Es hat sich gezeigt, dass die Brust-MRT bei Frauen mit extrem dichten Brüsten zu einer Reduzierung von Intervallkrebs führt, und sie wurde als mögliches ergänzendes Screening für Frauen mit dichten Brüsten vorgeschlagen. Allerdings ist die MRT eine begrenzte Ressource, teuer und mit spezifischen Kontraindikationen wie Klaustrophobie und unsicheren medizinischen Geräten für die MRT behaftet. Infolgedessen erhalten viele Frauen mit hohem BC-Risiko keine angemessene Überwachung. Eine aktuelle Metaanalyse, die mehr als 10.000 Patienten umfasste, zeigte, dass die kontrastmittelverstärkte Mammographie (CEM) eine hohe Genauigkeit bei der Erkennung von BC aufweist, ähnlich wie die MRT. In den Leitlinien der Europäischen Kommission wird CEM für die präoperative Beurteilung bereits der MRT vorgezogen, und kleinere Studien zum Screening mit CEM bei Frauen mit hohem Risiko sind im Gange (z. B. SCEMAM in den USA und CESM bei Frauen mit hohem und mittlerem Risiko, deren Rekrutierung gerade abgeschlossen wurde). am IOV, Padua, einem der an diesem Vorschlag beteiligten Zentren). Es gibt jedoch keine Studie, in der MRT und CEM hinsichtlich der nachgelagerten Folgen des Screenings verglichen wurden. Die Techniken verwenden unterschiedliche Kontrastmittel (CAs), die die gleiche intravaskuläre-interstitielle Bioverteilung in zwei Kompartimenten aufweisen. Abgesehen von seltenen allergischen Reaktionen geben die in der MRT verwendeten CAs auf Gadoliniumbasis Anlass zur Sorge hinsichtlich der langfristigen Akkumulation im Gewebe, wenn man die hohen kumulativen Dosen berücksichtigt, die bei jährlichen Screening-Programmen, einschließlich des Gehirns, erreicht werden. Im Gegensatz dazu können jodbasierte CAs eine Nephropathie verursachen. CEM liefert eine Strahlendosis, die mit der von DM vergleichbar ist, bietet aber gleichzeitig sowohl eine morphologische Bewertung (ähnlich der Standard-DM) als auch eine funktionelle Bewertung (ähnlich der MRT). Die morphologische Auswertung ermöglicht die Erkennung verkalkungsassoziierter Läsionen wie Duktalkarzinom in situ mit geringerer Neoangiogenese und der Möglichkeit falsch negativer MRT-Befunde, insbesondere bei Frauen, die sich einer Thorax-Strahlentherapie unterzogen haben. Darüber hinaus wird geschätzt, dass CEM weniger als ein Drittel der MRT-Kosten kostet. Angesichts der vergleichbaren Wirksamkeit und Sicherheit sowie der deutlich geringeren Kosten und des Ressourcenverbrauchs sollte in einem Nicht-Minderwertigkeitsstudiendesign untersucht werden, ob CEM als Alternative zu MRT+DM zur Früherkennung von BC bei Hochrisikofrauen mit > eingesetzt werden kann 5 % BC-Risiko in den nächsten 5 Jahren.