Contrastverbeteringsmammografie versus MRI voor de surveillance van vrouwen met een hoog risico op borstkanker: Con-trust gerandomiseerde gecontroleerde studie (CEM)

Beschrijving en verdeling van de activiteiten van elke operationele eenheid Het project omvat zes werkpakketten (WP's) om te zorgen voor efficiënte projectcoördinatie, kwaliteitscontrole en gegevensverzameling voor de uitvoering van de proef, voorspelling van het risico op borstkanker met behulp van machine learning-modellen, kostenanalyse en bewijssynthese voor ontwikkeling van richtlijnen. In het Project Coördinatie WP zullen reguliere communicatiekanalen worden opgezet, projectmanagementtools worden ontwikkeld en de voortgang worden gemonitord om de naleving van ethische en regelgevende vereisten te garanderen. De resultaten omvatten ethiek, veiligheid en administratieve goedkeuring, hulpmiddelen voor elektronische gegevensverzameling en -overdracht, trainingsmateriaal voor gegevensbeheer, voortgangsrapporten, agenda's en notulen van vergaderingen, rapporten over begrotingen en uitgaven, en verspreidingsmateriaal. De leidende eenheid is AUSL-RE, en de WP speelt een belangrijke rol bij alle drie de doelstellingen. De administratieve coördinatie van de proefopbouw in de rekruteringscentra zal worden geleid door AUSL-RE en de centra in Zuid-Italië. De volgende centra hebben ermee ingestemd een bijdrage te leveren: AOUI Verona, Policlinico S. Matteo Pavia, Irst-Meldola-Ausl Romagna, Policlinico S. Donato, Taormina, AOU Modena. De QualityControls WP zorgt voor de kwaliteitscontrole van CEM- en MRI-apparatuur die in het project wordt gebruikt en ontwikkelt een tool om de stabiliteit van CEM in de loop van de tijd te monitoren. De resultaten omvatten kwaliteitscontroleprotocollen, trainingsmateriaal voor het personeel, een consensusvergadering van de radiologen en natuurkundigen, inspectie- en onderhoudsrapporten, een tool voor stabiliteitsmonitoring en een database voor verzamelde gegevens. De leidende eenheden zijn IOV en Messina; het WP draagt ​​bij aan Doelstellingen 1 en 2. De Machine Learning Models for BC Risk WP heeft tot doel machine learning-modellen te ontwikkelen die het risico op borstkanker kunnen voorspellen met behulp van klinische en histopathologische informatie en radiomische kenmerken. De resultaten omvatten de ontwikkelde machine learning-modellen, documentatie van hun algoritmen en validatieresultaten, en rapporten over hun prestaties bij het voorspellen van het risico op borstkanker op de korte termijn. De WP wordt geleid door Bari en alle eenheden zullen deelnemen; het ondersteunt doel 2. De Breast Density WP evalueert de borstdichtheid met behulp van verschillende geautomatiseerde software. Door de beoordeling van de borstdichtheid kunnen we de onderzoeksresultaten stratificeren. De resultaten omvatten rapporten over de prestaties van verschillende softwaretools, een database met metingen van de borstdichtheid en een analyse van de impact van de borstdichtheid op de screeningresultaten. De leidende eenheid is IOV; het WP draagt ​​bij aan Doelstellingen 1 en 3, waarbij verschillende scenario's worden gedefinieerd voor de introductie van CEM en MRI bij verschillende groepen vrouwen, gedefinieerd op basis van borstdichtheid. De Stralingsdosis WP heeft tot doel ervoor te zorgen dat de stralingsdosis geassocieerd met CEM binnen aanvaardbare grenzen blijft. De resultaten omvatten een rapport over de stralingsdosis die gepaard gaat met CEM en aanbevelingen voor het optimaliseren van beeldvormingsprotocollen om de blootstelling aan straling te minimaliseren. De leidende eenheid is AUSL-RE; de WP ondersteunt Doelstelling 1 en informeert Doelstelling 3 over de ongewenste effecten van de test. Ten slotte zal de HTA (health technology assessment) WP de financiële en organisatorische impact beoordelen en de ethische, juridische en sociale kwesties onderzoeken van verschillende scenario's voor de introductie van CEM of MRI bij de surveillance van niet-gemuteerde vrouwen met een hoog risico. De resultaten zijn systematische beoordelingen van het bewijsmateriaal, geïntegreerd met Con-TRUST-resultaten en Evidence to Decision-tabellen, die zullen worden gebruikt door het Italiaanse richtlijninitiatief voor borstkankerscreening. De WP ondersteunt Doelstelling 3 en wordt geleid door AUSLRE, met de bijdrage van andere eenheden.

Specifiek doel 1 De Con-Trust (CONtrast verbeterde mammografie Tailored Risk-Using Screening Trial) zal ongeveer 2200 vrouwen met een hoog risico omvatten in de volgende centra: IOV van Padua, AUSL-IRCCS van Reggio Emilia, AOU van Messina, AUO van Bari, AOUI van Verona, Policlinico S. Matteo van Pavia, Policlinico San Donato Milanese, Irst-Meldola-Ausl Romagna, AOU van Modena. Vrouwen in de leeftijd van 30 tot 65 jaar met een vijfjarig borstkankerrisico >5% zullen worden gecontacteerd en geïnformeerd over het onderzoek. Er wordt verwacht dat het aantal vrouwen dat deelneemt aan de specifieke surveillanceprogramma's van de deelnemende centra en elke twaalf maanden wordt bezocht, voldoende zal zijn om de beoogde steekproefomvang in minder dan twaalf maanden te bereiken, uitgaande van een deelnamepercentage van minder dan 50%. Deelnemers worden beoordeeld met behulp van gevalideerde tools zoals Tyrer-Cuzick IBIS, BOADICEA, BCSC of MyPeBS om hun risiconiveau te bepalen. Al deze hulpmiddelen zijn afhankelijk van familie- en screeningsgeschiedenis, hormonale en reproductieve geschiedenis, borstdichtheid en genetische informatie (BRCA1/2, TP53). Bovendien omvat MyPeBS een genomische risicoscore gebaseerd op 313 single-nucleotide polymorfismen en is het beschikbaar voor vrouwen die eerder hebben deelgenomen aan de MyPeBS-studie in Reggio Emilia. Vrouwen met een bekende contra-indicatie voor MRI zullen alleen contrast-versterkte mammografie (CEM) ondergaan, terwijl vrouwen met een bekende genetische mutatie centrumspecifieke surveillance zullen krijgen, meestal MRI+DM. Ten slotte zullen de resterende vrouwen (naar verwachting 1.400) worden gerandomiseerd (700 per arm) voor twee rondes CEM-surveillance of voor twee rondes MRI+DM-surveillance. Na twee jaar zullen alle vrouwen die willekeurig zijn toegewezen aan MRI of CEM en die voor beide in aanmerking kwamen, dezelfde exittest ondergaan. Deze exittest is de standaardtest die wordt gebruikt voor de surveillance van niet-gemuteerde vrouwen met een hoog risico in elk deelnemend centrum. De co-primaire eindpunten zijn de cumulatieve incidentie van BC, inclusief invasieve BC's en ductaal carcinoom in situ, interval- en screen-gedetecteerde BC's, en het cumulatieve terugroeppercentage. De hoofdanalyse heeft alleen betrekking op de gerandomiseerde subpopulatie. Als de twee technieken gelijkwaardig zijn, zal de voorspelde steekproefomvang een power van 80% hebben om een ​​non-inferioriteitsdrempel van 2,5% hogere incidentie van BC uit te sluiten, met een betrouwbaarheid van 95%. Dit zou neerkomen op een vermindering van minder dan een derde van de kankergevallen die vroegtijdig door de screeningstest worden gediagnosticeerd. De cumulatieve incidentie, gebaseerd op een gemiddeld risico van 7% na 5 jaar en een doorlooptijd van 4 jaar vanaf de exittest, wordt geschat op 8,4%, waarbij 5,3% wordt gedetecteerd door screening bij aanvang en 3,1% tijdens vervolgonderzoek. gebaseerd op de resultaten van de DENSE-studie). Secundaire eindpunten zijn onder meer biopsie en fout-positief percentage, positief voorspellende waarde, intervalkankerpercentage en cumulatieve incidentie van gevorderde (T2+) kankers. Het project omvat twee screeningsrondes, met een tussentijdse analyse na twaalf maanden (plus drie maanden om de positieve beoordeling van vrouwen na twaalf maanden mee te nemen). De definitieve analyse zal worden uitgevoerd 24 maanden (plus 3 maanden) na het einde van het project. De veiligheidsresultaten zijn de gemiddelde klierdosis, bijwerkingen en reacties op contrastmiddelen. Omdat in aanmerking komende vrouwen een hoog risico op BC hebben, wordt overdiagnose niet als een veiligheidsresultaat beschouwd. Er zal echter rekening worden gehouden met de gehele onderzoekspopulatie op het gebied van vals-positieve percentages, klierdosis en reacties op contrastmiddelen. Er zullen subgroepanalyses worden uitgevoerd op basis van de belangrijkste risicofactoren (leeftijdsgroep, borstdichtheid en risiconiveau). Retrospectieve evaluatie van beelden zal een schatting mogelijk maken van het kankerdetectiepercentage van beperkte beeldvormingsprotocollen zoals niet-verbeterde MRI (in het bijzonder diffusiegewogen beeldvorming) en MRI plus enkele mediolaterale schuine mammografische projectie. Het uiteindelijke onderzoeksprotocol zal worden opgesteld met de actieve betrokkenheid van vrouwen en besluitvormers op het gebied van de volksgezondheid.

Specifiek doel 2 Mammografische kenmerken, met name de borstdichtheid, houden verband met zowel het BC-risico als de incidentie van intervalkanker. Onderzoekers onderzoeken manieren om mammografie- en tomosynthesegegevens te combineren met standaardvariabelen om de risicovoorspelling van BC te verbeteren. Beperkte onderzoeken naar borst-MRI of CEM suggereren veelbelovende prognostische waarde en het vermogen om BC te voorspellen. Het Con-TRUST-onderzoek zal toegang bieden tot zowel mammografische als contrastversterkte beelden voor vrouwen die deelnemen aan ten minste twee screeningsrondes. Nauwkeurige stratificatie van vrouwen op basis van hun risico is van cruciaal belang voor effectieve gepersonaliseerde screening. De potentiële voordelen van screening zijn het grootst voor vrouwen met een hoog risico, omdat zij een grotere kans hebben om borstkanker te ontwikkelen. De potentiële schade van screening houdt echter grotendeels geen verband met het risico voor vrouwen en wordt in plaats daarvan geassocieerd met vals-positieve resultaten of directe effecten van de test. Daarom kan het stratificeren van de populatie op basis van individueel risico de balans tussen voordelen en nadelen helpen optimaliseren door intensieve en potentieel risicovolle screeningstrategieën alleen aan te bevelen aan vrouwen met een voldoende hoog risico dat de verwachte voordelen opwegen tegen de nadelen. De studie zal beelden analyseren om numerieke gegevens te extraheren over contrast, helderheid, textuurindexen en uit machine learning afkomstige kenmerken, en ook door radiologen gedefinieerde kenmerken verzamelen, zoals de aanwezigheid van verkalking, visueel beoordeelde dichtheid, achtergrondverbetering en andere patronen. Er zullen verschillende computationele methoden worden gebruikt om het vermogen te onderzoeken om kankerkenmerken te voorspellen, samen met klinische informatie: kunstmatige intelligentiemethoden en traditionele logistieke modellen. Het eindpunt zal de incidentie van borstkanker zijn, inclusief invasieve BC's en ductaal carcinoom in situ. Gevoeligheidsanalyses zullen worden uitgevoerd door het klinische eindpunt te beperken tot invasieve kanker en incidentele kankers, d.w.z. het uitsluiten van voorkomende kanker die is gedetecteerd via beeldvormende onderzoeken die zijn uitgevoerd op het moment van rekrutering en het uitsluiten van BRCA1/2- en P53-gemuteerde vrouwen. Het gebied onder de curve bij analyse van de werkingskarakteristieken van de ontvanger en de 95% betrouwbaarheidsintervallen (volgens de exacte binomiale verdeling) zullen worden berekend, waarbij vrouwen worden geclassificeerd volgens het door het model voorspelde risico op BC en wordt geobserveerd hoe de gevoeligheid en specificiteit van de modelclassificatie varieert bij toenemende risicodrempels. Alle vrouwen die in het onderzoek zijn opgenomen en die zijn gerandomiseerd, toegewezen aan CEM vanwege contra-indicaties voor MRI, of gemuteerd zijn en de standaardpraktijk volgen, zullen aan dit doel bijdragen.

Specifiek doel 3 Om het genereren van bewijsmateriaal bruikbaarder te maken voor het gezondheidszorgsysteem en de besluitvorming over de beste toewijzing van CEM of MRI bij de surveillance van vrouwen met een hoog risico te versnellen, zal de proef deelstudies omvatten over de kosten, haalbaarheid, organisatorische impact en aanvaardbaarheid . De principes van HTA zullen als leidraad dienen voor deze evaluatie. De kosten zullen worden verzameld via een op activiteiten gebaseerde kostenanalyse, waarbij het verbruik van menselijke en technologische hulpbronnen wordt beoordeeld voor activiteiten die tussen de twee strategieën kunnen verschillen. Als non-inferioriteit wordt aangetoond, zullen de kosten die verband houden met de twee strategieën worden geprojecteerd in een budgetimpactanalyse met een horizon van vijf jaar. Er zal ook een kostenminimalisatieanalyse worden uitgevoerd, waarbij wordt uitgegaan van gelijke effectiviteit, waarbij rekening wordt gehouden met zowel het publieke als het individuele perspectief, inclusief de kosten en de tijd die gebruikers besteden. De organisatorische haalbaarheid en impact zullen worden beoordeeld door middel van interviews met sleutelfiguren, zoals besluitvormers, coördinatoren van screeningprogramma's, directeuren van de beeldvormingsafdeling en professionals die betrokken zijn bij het surveillanceprogramma. De voorkeuren en waarden van vrouwen die aan de overwogen uitkomsten worden toegekend, zullen worden verzameld door middel van interviews en focusgroepen waarbij deelnemers worden betrokken om de aanvaardbaarheid van de twee technologieën en mogelijke surveillanceprotocollen te onderzoeken. Het proces zal worden uitgevoerd met het advies van een gebruikers- en stakeholderbetrokkenheidsraad, waarin vrouwen met een hoog risico, vertegenwoordigers van patiëntenverenigingen, besluitvormers van het volksgezondheidssysteem en vertegenwoordigers van gezondheidswerkers zullen zitting hebben. Systematische reviews zullen de onderzoeksresultaten integreren in het raamwerk van de bestaande kennis over het gebruik van CEM bij vrouwen met een hoog en gemiddeld risico op BC. De stuurgroep van het Italiaanse project voor de ontwikkeling van richtlijnen voor borstkankerscreening, gecoördineerd door het Osservatorio Nazionale Screening, zal relevante klinische vragen prioriteren en deze omlijsten als PICO (Population Intervention Comparator Outcome). Bewijs uit systematische reviews over werkzaamheid en veiligheid, kosten en voorkeuren van vrouwen zal worden geïntegreerd met contextspecifieke informatie uit deelstudies over kosten, haalbaarheid, organisatorische impact en aanvaardbaarheid. Het bewijsmateriaal zal worden samengevat in de tabellen Samenvatting van de bevindingen en Evidence to Decision, met behulp van de GRADE-methodologie (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), en voorgesteld voor het ontwikkelen van aanbevelingen aan het Wetenschappelijk Comité van de richtlijn voor borstkankerscreening, ter goedkeuring van de Europese richtlijnen. .

Experimenteel opzetdoel 1 Vrouwen met een hoog risico die een surveillancetest ondergaan, worden per post of telefoon over het onderzoek geïnformeerd. Indien bereid kunnen vrouwen een afspraak maken voor gedetailleerde informatie en toestemming geven. Rekrutering kan ook plaatsvinden tijdens hun eerste aflevering ter plaatse. Gevalideerde risicobeoordelingsinstrumenten zoals Tyrer-Cuzick IBIS, BOADICEA, Breast Cancer Screening Consortium en Mammorisk zullen worden gebruikt om de geschiktheid te beoordelen op basis van een geschat risico op borstkanker van 5% in de komende vijf jaar. Er zullen algoritmen worden aangeleverd om het risico te berekenen. Uitsluitingscriteria zijn zwangerschap en het niet begrijpen van informatie. Na te hebben beoordeeld of ze in aanmerking komen voor randomisatie, zal de onderzoeker vrouwen rechtstreeks aan Contrast-Enhanced Mammography (CEM) toewijzen als ze claustrofobie hebben, MRI-onveilige apparaten, intolerantie voor gadolinium, of niet in staat zijn om het MRI-portaal te betreden. Vrouwen met een bekende intolerantie voor jodiumcontrastmiddel of bekende mutaties in DNA-herstelgenen (BRCA1, BRCA2, TP53) zullen rechtstreeks aan MRI worden toegewezen. MRI zal worden uitgevoerd tijdens de aangegeven fase van de menstruatiecyclus (dag 5-14) volgens het protocol van elk centrum. Het omvat T2W-onderdrukte, post-contrast dynamische beeldvorming met MIP-reconstructie en diffusie-gewogen beeldvorming (DWI). MRI en Digitale Mammografie (DM) worden bij voorkeur op dezelfde dag uitgevoerd en samen geïnterpreteerd. CEM, waarbij twee beelden per borst worden gemaakt, zal ook worden uitgevoerd tijdens de aangegeven fase van de menstruatiecyclus (dag 5-14) na de injectie van contrastmiddelen, waarbij het eerste beeld 2 minuten na de injectie wordt verkregen. De volgorde van projectie (MLO en CC voor elke borst) heeft geen invloed op de resultaten. Ervaren borstradiologen interpreteren de beelden lokaal. Echografie (VS) wordt overwogen op basis van lokale protocollen, maar alleen voor specifieke gevallen. Vrouwen met positieve of verdachte bevindingen zullen worden teruggeroepen voor verdere beoordeling, waaronder mogelijk echogeleide kernnaaldbiopsie (CNB) of stereotactische vacuümondersteunde borstbiopsie (VABB), afhankelijk van de gemakkelijkste beeldvorming om de bevinding te lokaliseren. Vrouwen met onduidelijke CNB-resultaten zullen VABB ondergaan. Degenen met een maligniteit of B3/B4-resultaten op VABB zullen worden besproken door een multidisciplinair team. In uitzonderlijke gevallen kan een kortetermijnfollow-up worden aanbevolen, meestal na zes maanden. Het onderzoek zal deze door het scherm gedetecteerde bevindingen opnemen in de basisresultaten. Vrouwen met een negatieve beoordeling worden doorverwezen naar de reguliere screening en na 12 maanden actief opnieuw uitgenodigd. In de derde screeningsronde worden alle vrouwen in het gerandomiseerde subcohort opnieuw gescreend met behulp van de standaardtest die in elk centrum wordt gebruikt voor niet-gemuteerde vrouwen met een hoog risico. Retrospectieve beeldvormingsmetingen, blind voor de uitkomst, zullen worden uitgevoerd om de nauwkeurigheid van verschillende beeldvormingsprotocollen te bepalen, zoals niet-verbeterde MRI (alleen DWI met ADC-kaarten; DWI plus T1-gewogen plus T2-gewogen sequenties), MRI-verkort protocol, MRI plus enkele mediolaterale schuine Mx-projectie en omgekeerd ophangprotocol voor CEM. De borstdichtheid zal objectief worden beoordeeld om subgroepanalyses uit te voeren op basis van borstdichtheidscategorieën. Daarnaast omvat Doel 1 van het onderzoek locatiebezoeken voor kwaliteitscontrole van MRI- en CEM-apparatuur. Dit zorgt ervoor dat de beeldapparatuur optimaal functioneert en nauwkeurige resultaten oplevert. Bovendien zal als onderdeel van het onderzoek de door CEM en DM afgegeven stralingsdosis nauwkeurig worden gemeten en geregistreerd voor respectievelijk de CEM- en MRI+DM-armen van het gerandomiseerde subcohort. Deze informatie zal ook worden verkregen voor vrouwen die alleen CEM of MRI+DM ondergaan in niet-gerandomiseerde cohorten. Door deze gegevens te verzamelen, wil het onderzoek de blootstelling aan straling die gepaard gaat met CEM beoordelen en de veiligheid en effectiviteit ervan evalueren als screeningsmethode voor vrouwen met een hoog risico.

Experimenteel ontwerpdoel 2 Het doel van dit experimentele ontwerp is het ontwikkelen van een model voor het voorspellen van het risico op borstkanker tijdens de onderzoeksperiode. Bij het ontwerp wordt rekening gehouden met meerdere uitkomsten: 1) alle kankersoorten (inclusief invasief en ductaal carcinoom in situ [DCIS], zowel prevalent als incidenteel, en kankersoorten die worden gedetecteerd door screening of als intervalkanker); 2) alleen incidentele kankers (exclusief door screening gedetecteerde kankers die positief waren bij de toelatingstest); en 3) intervalkankers. Er zullen gevoeligheidsanalyses met uitzondering van DCIS worden uitgevoerd. Het experimentele ontwerp omvat de verwerking van CEM-beelden met lage energie uit de gerandomiseerde CEM-arm en het observationele cohort, evenals digitale mammografie (DM)-beelden van de gerandomiseerde MRI+DM-arm en het observationele cohort. Er zal een softwaretool voor kunstmatige intelligentie (AI) worden gebruikt om de borstdichtheid te beoordelen en een risicoscore voor borstkanker te berekenen. Het doel is om bestaande risicomodellen voor borstkanker te verfijnen of mogelijk te vervangen door deze op AI gebaseerde aanpak. Radiomic-kenmerken zullen worden geëxtraheerd uit mammografische beelden met behulp van AI-tools voor risicobeoordeling. Radiomics verwijst naar hoogdimensionale kwantitatieve kenmerken die uit medische beelden worden gehaald en die informatie vastleggen over de heterogeniteit, textuur, vorm en andere kenmerken van tumoren die niet gemakkelijk met het blote oog waarneembaar zijn. Deze kenmerken kunnen statistische metingen omvatten zoals gemiddelde, standaarddeviatie, scheefheid en kurtosis van pixelintensiteiten binnen het borstgebied. Textuurkenmerken, zoals entropie, contrast en homogeniteit, zullen ook worden geëxtraheerd om patronen en ruimtelijke relaties binnen het borstweefsel te kwantificeren. Bovendien kunnen op vorm gebaseerde kenmerken, zoals compactheid, circulariteit en sfericiteit, worden berekend om de geometrische eigenschappen van laesies of interessante gebieden vast te leggen. Deze functies bieden een rijke set gegevens die kunnen worden gebruikt om risicovoorspellingsmodellen te verbeteren. Om deze radiomics-functies te integreren in risicovoorspellingsmodellen zullen verschillende machine learning-algoritmen worden gebruikt. Deze algoritmen zijn in staat patronen en relaties binnen de data te leren en voorspellingen te doen op basis van de geleerde modellen. Er kunnen verschillende machine learning-modellen worden gebruikt, zoals logistische regressie, support vector machines (SVM), willekeurige forests of gradiënt boosting machines (GBM). Trainings- en validatiedatasets zullen zorgvuldig worden samengesteld om de representativiteit van de onderzoekspopulatie te garanderen en om het volledige spectrum van het risico op borstkanker te omvatten. De datasets zullen gevallen omvatten uit zowel de CEM- als de DM-arm, evenals het observationele cohort. Er zal rekening worden gehouden met de variabiliteit tussen verschillende beeldvormingssystemen en technologen om rekening te houden met mogelijke bronnen van vertekening. Tijdens het modelontwikkelingsproces zullen de prestaties van machine learning-modellen worden geëvalueerd met behulp van geschikte statistieken, zoals nauwkeurigheid, gevoeligheid, specificiteit en het gebied onder de receiver operating karakteristieke curve (AUC). De AUC vertegenwoordigt het vermogen van het model om onderscheid te maken tussen personen met en zonder borstkanker. Het biedt een uitgebreide maatstaf voor de voorspellende prestaties van het model over verschillende risicodrempels heen. Daarnaast zullen de prestaties van op AI gebaseerde risicobeoordelingsmodellen worden vergeleken met bestaande state-of-the-art risicomodellen voor borstkanker. Deze vergelijking zal helpen bij het bepalen van de toegevoegde waarde van radiomics-functies en machine learning-algoritmen bij het verbeteren van risicovoorspelling. Over het geheel genomen zal de combinatie van radiomics-kenmerken uit mammografiebeelden en machine learning-modellen de ontwikkeling mogelijk maken van een nauwkeuriger en robuuster model voor het voorspellen van het risico op borstkanker, waardoor gepersonaliseerde screeningstrategieën mogelijk worden verbeterd en de balans tussen voordelen en nadelen van screening wordt geoptimaliseerd.

Experimenteel ontwerpdoel 3 Voorafgaand aan de start van het project en voordat het protocol wordt voorgelegd aan de ethische commissie, zal een stakeholdercommissie worden opgericht, bestaande uit vertegenwoordigers van risicovolle vrouwen, patiëntenverenigingen, besluitvormers van het volksgezondheidssysteem en gezondheidswerkers. Deze commissie zal een cruciale rol spelen bij het beoordelen van de relevantie van de onderzoeksresultaten voor de gezondheid van vrouwen en voor het gezondheidszorgsysteem in het algemeen. Daarnaast zal het input leveren voor de herziening van informatiemateriaal en strategieën voor vrouwencontact. De stakeholdercommissie zal dienen als een externe adviesraad voor het onderzoek en zal prioriteit geven aan de klinische vragen die zijn geformuleerd als PICO’s (Population Intervention Comparator Outcomes) die als leidraad zullen dienen voor de systematische review van het gebruik van contrast-enhanced mammografie (CEM) en borst-MRI in de gezondheidszorg. toezicht op vrouwen met een hoog risico. Het systematische reviewprotocol zal worden geregistreerd in de PROSPERO-database, waardoor transparantie en naleving van vooraf gedefinieerde methoden worden gegarandeerd. Bij de evaluatie zullen de standaardmethoden van de Cochrane Collaboration worden overgenomen om nauwkeurigheid te garanderen en vooringenomenheid te minimaliseren. Het GRADE-systeem zal worden gebruikt om het belang van uitkomsten en de zekerheid van bewijsmateriaal te beoordelen. Deze aanpak maakt het mogelijk de kwaliteit en sterkte van het bewijsmateriaal te beoordelen, waardoor betrouwbare conclusies kunnen worden getrokken. Om het economische bewijsmateriaal te onderzoeken zal de NICE methodologische checklist voor economische studies worden gebruikt om de toepasbaarheid en methodologische beperkingen te beoordelen. Als de onderzoeksresultaten een gelijke effectiviteit tussen de twee surveillancestrategieën ondersteunen, zal een kostenminimalisatieanalyse worden uitgevoerd. Bij deze analyse wordt zowel rekening gehouden met de directe kosten die het gezondheidszorgsysteem maakt als met de tijd die vrouwen besteden aan de surveillance. Om de organisatorische impact van de twee surveillancestrategieën te onderzoeken, zullen interviews worden gehouden met besluitvormers op het niveau van ziekenhuizen en lokale gezondheidsautoriteiten, coördinatoren van screeningsprogramma's, directeuren van de afdeling diagnostische beeldvorming en professionals die betrokken zijn bij het surveillanceprogramma. Deze interviews zullen inzicht verschaffen in de praktische implicaties en potentiële uitdagingen die gepaard gaan met het implementeren van de verschillende strategieën binnen de bestaande gezondheidszorginfrastructuur. De aanvaardbaarheid van de twee technologieën en potentiële surveillancestrategieën zullen worden onderzocht door middel van interviews met deelnemende vrouwen en focusgroepen. Persoonlijke gesprekken met vrouwen zullen hun perspectieven en ervaringen verzamelen en hen helpen hun voorkeuren en zorgen te begrijpen. Gegevens uit de systematische review en informatie verzameld via de interviews en focusgroepen zullen worden samengevat in samenvattende tabellen met bevindingen met behulp van de elektronische online tool GRADEpro. Deze tabellen bieden een beknopt en gestructureerd overzicht van het bewijsmateriaal, waardoor de interpretatie en synthese van de resultaten wordt vergemakkelijkt. Daarnaast zullen Evidence to Decision Tables worden ontwikkeld voor indiening bij het Wetenschappelijk Technisch Comité van het Italiaanse Breast Cancer Screening Guidelines Development Project, dat bijdraagt ​​aan de Europese aanbevelingen over borstkankerscreening. Deze tabellen zullen helpen bij het overwegen en mogelijk opnemen van PICO's in de richtlijnen, waardoor de formulering van op bewijs gebaseerde aanbevelingen wordt gegarandeerd. Door belanghebbenden erbij te betrekken, systematische reviews uit te voeren, economische aspecten te evalueren, de impact van de organisatie te beoordelen en de aanvaardbaarheid te onderzoeken, beoogt het onderzoek alomvattend bewijsmateriaal te genereren dat de besluitvorming kan informeren en richting kan geven aan de beste toewijzing van middelen tussen CEM en MRI bij het toezicht op risicovolle situaties. vrouwen.

Hypothese en betekenis Internationale richtlijnen bevelen jaarlijkse MRI aan, meestal in combinatie met digitale mammografie (DM), voor vrouwen met een bekende BRCA1/2-mutatie en vrouwen met een vergelijkbaar hoog risico op BC. Dit komt door de hogere gevoeligheid ervan, zoals blijkt uit verschillende multicentrische onderzoeken, waaronder een uitgevoerd in Italië. Geschat wordt dat 1 tot 3% van de vrouwen in de leeftijd van 40 tot 70 jaar, afhankelijk van het gebruikte model, kan worden geclassificeerd met een gemuteerd risico op BC en baat kan hebben bij surveillance via MRI. Er is aangetoond dat borst-MRI het risico op intervalkanker vermindert bij vrouwen met extreem dichte borsten, en er is voorgesteld als mogelijke aanvullende screening voor vrouwen met dichte borsten. MRI is echter een beperkte hulpbron, duur en belast door specifieke contra-indicaties, zoals claustrofobie en onveilige medische hulpmiddelen voor MRI. Als gevolg hiervan krijgen veel vrouwen met een hoog risico op BC geen adequate surveillance. Een zeer recente meta-analyse, waarbij meer dan 10.000 patiënten betrokken waren, toonde aan dat contrast-enhanced mammografie (CEM) een hoge nauwkeurigheid heeft bij het detecteren van BC, vergelijkbaar met die van MRI. Volgens de richtlijnen van de Europese Commissie heeft CEM al de voorkeur boven MRI voor preoperatieve beoordeling, en er zijn kleinere onderzoeken gaande naar screening met CEM van vrouwen met een hoog risico (bijvoorbeeld SCEMAM in de VS, en CESM bij vrouwen met een hoog en gemiddeld risico, waarmee zojuist de rekrutering is afgerond). bij IOV, Padua, een van de centra die aan dit voorstel deelnemen). Er is echter geen enkele studie die MRI en CEM heeft vergeleken op de stroomafwaartse gevolgen van screening. De technieken maken gebruik van verschillende contrastmiddelen (CA's) die dezelfde intravasculaire-interstitiële biodistributie in twee compartimenten vertonen. De op gadolinium gebaseerde CA's die bij MRI worden gebruikt, zijn, afgezien van zeldzame allergische reacties, zorgwekkend voor de accumulatie op lange termijn in weefsels als men rekening houdt met de hoge cumulatieve doses die worden bereikt in jaarlijkse screeningprogramma's, inclusief de hersenen. Op jodium gebaseerde CA's kunnen daarentegen nefropathie veroorzaken. CEM biedt een stralingsdosis die vergelijkbaar is met die van DM, maar biedt tegelijkertijd zowel morfologische evaluatie (vergelijkbaar met standaard DM) als functionele evaluatie (vergelijkbaar met MRI). Morfologische evaluatie maakt de detectie mogelijk van met calcificatie geassocieerde laesies, zoals ductaal carcinoom in situ, met minder neoangiogenese en de mogelijkheid van vals-negatieven met MRI, vooral bij vrouwen die thoracale radiotherapie hebben ondergaan. Bovendien kost CEM naar schatting minder dan een derde van de MRI-kosten. Gezien de vergelijkbare werkzaamheid en veiligheid, evenals de veel lagere kosten en het verbruik van hulpbronnen, was een non-inferioriteitsstudie opgezet om te onderzoeken of CEM kan worden gebruikt als alternatief voor MRI+DM voor vroege detectie van BC bij vrouwen met een hoog risico met > 5% BC-risico in de komende 5 jaar.