Evaluierung von topischem Dutasterid als potenzielle neue Therapie für Akne Vulgaris im Gesicht im Vergleich zur Dreifachkombinationstherapie (Clindamycinphosphat 1,2 %, Benzoylperoxid 3,1 % und Adapalen 0,15 % Gel)

Die Pathogenese der AV umfasst das Zusammenspiel mehrerer Wirtsfaktoren, einschließlich der Stimulation der Talgdrüsen durch zirkulierende Androgene, follikulärer Okklusion, Dysbiose der pilosebazeösen Einheit und zellulärer Immun-/Entzündungsreaktionen.

Trotz der Verfügbarkeit einer Vielzahl von Behandlungsmodalitäten bleibt das Akne-Management aufgrund von Faktoren wie Antibiotikaresistenz, Patient:innen-Adhärenzproblemen und der unterschiedlichen Reaktion auf Behandlungen je nach individuellem Hauttyp herausfordernd. Jüngste Fortschritte im Verständnis der Pathogenese von Akne und in der Entwicklung neuer therapeutischer Modalitäten haben jedoch das Management neu gestaltet.

Topische Behandlungen bleiben der Eckpfeiler der initialen Aknetherapie und werden systemischen Optionen aufgrund ihres geringeren Risikos für Nebenwirkungen und ihrer Eignung für die Langzeitanwendung vorgezogen. Zunehmende Bedenken hinsichtlich Antibiotikaresistenz und suboptimaler Ergebnisse haben jedoch zur Erforschung alternativer topischer Therapien geführt.

Die Leitlinien der American Academy of Dermatology empfehlen einen multimodalen Therapieansatz mit Wirkstoffen, die mehrere Wirkmechanismen aufweisen, um der multifaktoriellen Pathogenese der Akne gerecht zu werden. Daher kann die Kombination von Behandlungen in einer einfach anzuwendenden, fixdosierten Formulierung die Therapietreue verbessern, indem komplexe Medikamentenregime reduziert werden, und somit die Wirksamkeit steigern.

Adapalen ist ein Retinoid der dritten Generation, das die zelluläre Keratinisierung, Differenzierung und Proliferation moduliert. Darüber hinaus ist es eines der verträglichsten Retinoide, das seine Stabilität in Gegenwart von Benzoylperoxid (BPO) beibehält.

Benzoylperoxid ist ein antibakterielles Mittel mit milder komedolytischer Aktivität, keratolytischer Wirkung sowie guter Wirksamkeit und Verträglichkeit. Es wird nicht von Cutibacterium acnes (C. acnes)-Resistenzen beeinträchtigt und wird aufgrund seiner Fähigkeit, resistente C. acnes-Populationen zu reduzieren, in Kombination mit topischen und oralen Antibiotika eingesetzt.

Darüber hinaus reduzieren topische und orale Antibiotika die C. acnes-Kolonisierung und -Proliferation. Clindamycin ist ein weit erforschtes und häufig verschriebenes Antibiotikum mit entzündungshemmender Wirkung, das seit über 30 Jahren zur Aknebehandlung eingesetzt wird. Die Zugabe von Clindamycin zu BPO erhöht nicht nur die antibiotische Aktivität, sondern verringert auch die Reizung.

Insgesamt zielt die Kombination dieser drei Aknebehandlungen auf drei der vier aknepathogenen Wege ab und kann die Antibiotikaresistenz und unerwünschten Hautwirkungen reduzieren, die bei... beobachtet werden. Daher wurde CabtreoTM (1,2 % Clindamycinphosphat, 0,15 % Adapalen und 3,1 % Benzoylperoxid) topisches Gel im Oktober 2023 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Acne vulgaris bei Patient:innen ab 12 Jahren zugelassen.

Die Pathophysiologie der Akne wird stark durch hormonelle Faktoren beeinflusst, insbesondere solche, die die Funktion der Talgdrüsen verändern. Androgenhormone spielen eine Schlüsselrolle bei der Akneentwicklung, wobei die Akneprävalenz aufgrund von Veränderungen der Androgenspiegel während der Pubertät in der Adoleszenz bis zu 96,0 % erreicht. Sie treiben die Akneentwicklung voran, indem sie die pilosebazeöse Einheit verändern, was zu erhöhter Talgproduktion, Keratinozytenproliferation und Entzündung führt.

Die Talgsekretion durch die Talgdrüsen wird durch die Umwandlung von Testosteron zu 5α-Dihydrotestosteron (DHT) durch Typ-I-5α-Reduktase (5AR), die stark in den Talgdrüsen exprimiert wird, beschleunigt. Daher wurde vorgeschlagen, dass Typ-I-5AR-Inhibitoren das Potenzial haben, AV zu verbessern.

Dutasterid hemmt sowohl Typ-I- als auch Typ-II-5α-Reduktase-Enzyme. Es ist etwa 100-mal bzw. 3-mal potenter als Finasterid, um die Typ-I- und Typ-II-5α-Reduktase-Isoenzyme zu hemmen. Darüber hinaus kann Dutasterid auch das Serum-DHT um >90 % senken und ist wirksamer als Finasterid bei der Reduktion von DHT-Spiegeln.

Orales Dutasterid ist von der FDA für die benigne Prostatahyperplasie bei Männern zugelassen und wird off-label für androgenetische Alopezie bei Männern und Frauen verwendet. Die orale Formulierung von Dutasterid ist mit weniger Nebenwirkungen verbunden als Finasterid, aber es gibt dennoch eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen wie sexueller Dysfunktion, vermindertem Libido, erektiler Dysfunktion und Depression. Die topische Formulierung würde jedoch eine vernachlässigbare systemische Absorption aufweisen, was zu minimalen systemischen Nebenwirkungen und besserer Wirkstoffverfügbarkeit am Wirkort führt und somit eine bessere Wirksamkeit ohne Sicherheitsbedenken bietet.

Dutasterid topische Lösung wurde zuvor zur Behandlung von männlicher Glatze mit verschiedenen Konzentrationen verwendet. Die 0,05 %-Konzentration zeigte eine bessere Wirksamkeit als Finasterid (1 mg/Tag). Darüber hinaus wurde topisches Dutasterid gut vertragen, mit minimaler Hautreizung und keinen signifikanten unerwünschten Ereignissen oder Therapieabbrüchen, was sein günstiges Sicherheitsprofil bestätigt.

Das Hautmikrobiom spielt eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Hautgesundheit durch die Balance homöostatischer Beziehungen. Jüngste Studien zu AV haben die Rolle des Hautmikrobioms hervorgehoben und den Fokus von einzelnen Pathogenen auf die Dynamik mikrobieller Gemeinschaften verlagert.

Während die Proliferation von C. acnes mit Akne assoziiert wurde, sind es die Diversität und spezifischen Phylotypen von C. acnes, die direkter mit der Akneentwicklung in Verbindung gebracht werden. Verschiedene Stämme von C. acnes können unterschiedliche Immunantworten induzieren. Akne-assoziierte Stämme lösen proinflammatorische Zytokine wie Interferon (IFN)-γ und Interleukin (IL)-17 aus, während gesundheitsassoziierte Stämme die Produktion des entzündungshemmenden IL-10 fördern.

Cutibacterium acnes spielt eine zentrale Rolle in der Aknepathogenese, indem es mit der angeborenen Immunität durch die Freisetzung extrazellulärer Enzyme und reaktiver Sauerstoffspezies sowie die Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren interagiert und gleichzeitig die Talgproduktion, Keratin-, Filaggrin- und Insulinwachstumsfaktor-1-Spiegel beeinflusst. Dies führt zu Entzündung und Hyperkeratose, die die Entzündung durch erworbene zellvermittelte Reaktionen über T-Helfer-1-Zellen aufrechterhält.

Bakterielle Biofilme sind heterogene Strukturen, die aus Aggregaten von Bakterienpopulationen bestehen, die in eine Matrix eingebettet sind und ein Reservoir von Bakterien darstellen. Die pathogene Rolle von Biofilmen ist inzwischen gut etabliert bei der Entwicklung und Exazerbation chronisch-entzündlicher Hauterkrankungen wie Akne. Die komplexe Zusammensetzung des Biofilms schützt Bakterien vor Antibiotika und der Aktivität des Immunsystems. Daher ist es herausfordernd, einen bakteriellen Biofilm, einmal etabliert, zu beseitigen.

Aktuelle Forschung zur Aknebehandlung untersucht verschiedene Aspekte, einschließlich Talgdrüsenaktivität, Entzündung, mikrobieller Flora und Biofilmen sowie sogar systemischer Einflüsse wie Ernährung, und enthüllt vielversprechende Kandidaten, die jeweils unterschiedliche Aspekte der multifaktoriellen Natur der Akne anzielen.