Hodnocení topického dutasteridu jako potenciální nové terapie pro akné vulgaris na obličeji ve srovnání s trojkombinační terapií (gel s klindamycin-fosfátem 1,2%, benzoylperoxidem 3,1% a adapalenem 0,15%)

Patogeneze AV zahrnuje interakci několika faktorů hostitele, včetně stimulace mazových žláz cirkulujícími androgeny, folikulární okluze, dysbiózy pilosebaceózní jednotky a buněčných imunitních/zánětlivých odpovědí.

Navzdory dostupnosti široké škály léčebných modalit zůstává léčba akné náročná kvůli faktorům, jako je rezistence na antibiotika, problémy s adherencí pacientů a různá odpověď na léčbu v závislosti na jednotlivých typech pleti. Nicméně nedávné pokroky v pochopení patogeneze akné a vývoj nových terapeutických modalit změnily přístup k jeho léčbě.

Topická léčba zůstává základem počáteční terapie akné a je upřednostňována před systémovými možnostmi díky nižšímu riziku nežádoucích účinků a vhodnosti pro dlouhodobé používání. Nicméně rostoucí obavy ohledně rezistence na antibiotika a suboptimálních výsledků vedly k hledání alternativních topických terapií.

Směrnice Americké akademie dermatologie doporučují multimodální přístup k terapii zahrnující látky s více mechanismy účinku, které se zaměřují na multifaktoriální patogenezi akné. Kombinace léčiv v jednoduché, fixní dávkové formulaci tak může zlepšit adherenci k léčbě snížením složitosti léčebného režimu, a tím zlepšit účinnost.

Adapalen je retinoid třetí generace, který moduluje buněčnou keratinizaci, diferenciaci a proliferaci. Navíc patří mezi nejlépe snášené retinoidy, které si zachovávají stabilitu v přítomnosti benzoylperoxidu (BPO).

Benzoylperoxid je antibakteriální látka s mírnou komedolytickou aktivitou, keratolytickými účinky a dobrou účinností a snášenlivostí. Není ovlivněn rezistencí Cutibacterium acnes (C. acnes) a používá se v kombinaci s topickými a perorálními antibiotiky díky své schopnosti redukovat populace rezistentních C. acnes.

Navíc topická a perorální antibiotika snižují kolonizaci a proliferaci C. acnes. Klindamycin je široce zkoumané a běžně předepisované antibiotikum s protizánětlivými účinky, které se používá k léčbě akné již přes 30 let. Přidání klindamycinu k BPO nejen zvyšuje antibiotickou aktivitu, ale také snižuje podráždění.

Celkově tato kombinace tří léčiv pro akné cílí na tři ze čtyř patogenních drah akné a může snížit rezistenci na antibiotika a nežádoucí kožní účinky pozorované u monoterapie. Proto byl topický gel CabtreoTM (1,2% klindamycinfosfát, 0,15% adapalen a 3,1% benzoylperoxid) schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v říjnu 2023 pro léčbu středně těžkého až těžkého akné vulgaris u pacientů ve věku ≥12 let.

Patofyziologie akné je významně ovlivněna hormonálními faktory, zejména těmi, které mění funkci mazových žláz. Androgenní hormony hrají klíčovou roli ve vývoji akné, přičemž prevalence akné dosahuje až 96,0% během dospívání kvůli změnám hladin androgenů během puberty. Tyto hormony řídí vývoj akné změnou pilosebaceózní jednotky, což vede ke zvýšené produkci mazu, proliferaci keratinocytů a zánětu.

Sekreci mazu mazovými žlázami urychluje konverze testosteronu na 5α-dihydrotestosteron (DHT) pomocí 5α-reduktázy typu I (5AR), která je silně exprimována v mazových žlázách. Proto bylo navrženo, že inhibitory 5AR typu I mají potenciál zlepšit AV.

Dutasterid inhibuje jak 5α-reduktázu typu I, tak typu II. Je přibližně 100krát a 3krát účinnější než finasterid v inhibici izoenzymů 5α-reduktázy typu I a II. Navíc dutasterid může také snížit sérový DHT o >90%, přičemž je účinnější než finasterid při snižování hladin DHT.

Perorální dutasterid je schválen FDA pro benigní hyperplazii prostaty u mužů a používá se off-label pro androgenní alopecii u mužů i žen. Perorální formulace dutasteridu je spojena s menším počtem vedlejších účinků než finasterid, ale stále existuje zvýšený výskyt vedlejších účinků, jako je sexuální dysfunkce, snížené libido, erektilní dysfunkce a deprese. Topická formulace by však měla zanedbatelnou systémovou absorpci, což vede k minimálním systémovým vedlejším účinkům a lepší dostupnosti léčiva v místě účinku, a tím nabízí lepší účinnost bez bezpečnostních obav.

Topický roztok dutasteridu byl dříve používán k léčbě mužské plešatosti v různých koncentracích. Koncentrace 0,05% prokázala lepší účinnost než finasterid (1 mg/den). Navíc byl topický dutasterid dobře snášen, s minimálním kožním podrážděním a bez významných nežádoucích příhod nebo vysazení léčby, čímž byla potvrzena jeho příznivá bezpečnostní profil.

Mikrobiom kůže hraje roli při udržování zdraví kůže vyvážením homeostatických vztahů. Nedávné studie AV zdůraznily roli kožního mikrobiomu, posunuly pozornost od jednotlivých patogenů k dynamice mikrobiálních komunit.

Zatímco proliferace C. acnes byla spojována s akné, je to diverzita a specifické fylotypy C. acnes, které jsou přímoji zapojeny do vývoje akné. Různé kmeny C. acnes mohou vyvolávat různé imunitní odpovědi. Kmeny spojené s akné spouštějí prozánětlivé cytokiny, jako je interferon (IFN)-γ a interleukin (IL)-17, zatímco kmeny spojené se zdravím podporují produkci protizánětlivého IL-10.

Cutibacterium acnes hraje klíčovou roli v patogenezi akné interakcí s vrozenou imunitou prostřednictvím uvolňování extracelulárních enzymů a reaktivních forem kyslíku a aktivací Toll-like receptorů, spolu s ovlivňováním produkce mazu, keratinu, filagrinu a hladin inzulinového růstového faktoru-1. To vede k zánětu a hyperkeratóze, které udržují zánět prostřednictvím získaných buněčně zprostředkovaných odpovědí pomocí T-pomocných buněk 1.

Bakteriální biofilmy jsou heterogenní struktury sestávající z agregátů bakteriálních populací zabudovaných do matrixu, který představuje rezervoár bakterií. Patogenní role biofilmů je nyní dobře prokázána ve vývoji a exacerbaci chronických zánětlivých kožních onemocnění, jako je akné. Složitá kompozice biofilmu chrání bakterie před antibiotiky a aktivitou imunitního systému. Proto je obtížné eradikovat bakteriální biofilm, jakmile je vytvořen.

Současný výzkum léčby akné zkoumá různé aspekty, včetně aktivity mazových žláz, zánětu, mikrobiální flóry a biofilmu, a dokonce i systémových vlivů, jako je strava, odhaluje slibné kandidáty, z nichž každý cílí na různé aspekty multifaktoriální povahy akné.