Ocena miejscowego dutasterydu jako potencjalnej nowej terapii trądziku pospolitego twarzy w porównaniu z terapią skojarzoną potrójną (żel z fosforanem klindamycyny 1,2%, nadtlenkiem benzoilu 3,1% i adapalenem 0,15%)

Patogeneza trądziku pospolitego obejmuje interakcję kilku czynników gospodarza, w tym stymulację gruczołów łojowych przez krążące androgeny, zaczopowanie mieszków włosowych, dysbiozę jednostki włosowo-łojowej oraz komórkowe odpowiedzi immunologiczne/zapalne.

Pomimo dostępności szerokiego zakresu metod leczenia, postępowanie w trądziku nadal stanowi wyzwanie ze względu na czynniki takie jak oporność na antybiotyki, problemy z przestrzeganiem zaleceń przez pacjentów oraz zróżnicowaną odpowiedź na leczenie w zależności od indywidualnego typu skóry. Jednak ostatnie postępy w zrozumieniu patogenezy trądziku i opracowaniu nowych metod terapeutycznych zrewolucjonizowały podejście do jego leczenia.

Leczenie miejscowe pozostaje podstawą wstępnej terapii trądziku i jest preferowane w stosunku do opcji systemowych ze względu na mniejsze ryzyko działań niepożądanych oraz przydatność do długotrwałego stosowania. Jednak rosnące obawy dotyczące oporności na antybiotyki i niezadowalających wyników skłoniły do poszukiwania alternatywnych terapii miejscowych.

Wytyczne Amerykańskiej Akademii Dermatologii zalecają wielokierunkowe podejście do terapii, obejmujące środki o wielu mechanizmach działania, aby uwzględnić wieloczynnikową patogenezę trądziku. Zatem łączenie zabiegów w łatwą w użyciu, stałą dawkę formuły może poprawić przestrzeganie zaleceń leczenia poprzez zmniejszenie złożonych schematów leczenia, a tym samym poprawić skuteczność.

Adapalen jest retinoidem trzeciej generacji, który moduluje keratynizację, różnicowanie i proliferację komórek. Ponadto jest jednym z najlepiej tolerowanych retinoidów, które zachowują stabilność w obecności nadtlenku benzoilu (BPO).

Nadtlenek benzoilu jest środkiem przeciwbakteryjnym o łagodnej aktywności komedolitycznej, działaniu keratolitycznym oraz dobrej skuteczności i tolerancji. Nie jest dotknięty opornością Cutibacterium acnes (C. acnes) i był stosowany w połączeniu z antybiotykami miejscowymi i doustnymi ze względu na zdolność do redukcji opornych populacji C. acnes.

Ponadto antybiotyki miejscowe i doustne zmniejszają kolonizację i proliferację C. acnes. Klindamycyna jest szeroko badanym i powszechnie przepisywanym antybiotykiem o działaniu przeciwzapalnym, stosowanym w leczeniu trądziku od ponad 30 lat. Dodanie klindamycyny do BPO nie tylko zwiększa aktywność antybiotykową, ale także zmniejsza podrażnienie.

Łącznie połączenie tych trzech metod leczenia trądziku oddziałuje na trzy z czterech szlaków patogenetycznych trądziku i może zmniejszyć oporność na antybiotyki oraz niekorzystne skutki skórne obserwowane w przypadku. Zatem żel miejscowy CabtreoTM (1,2% fosforan klindamycyny, 0,15% adapalenu i 3,1% nadtlenku benzoilu) został zatwierdzony przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w październiku 2023 roku do leczenia umiarkowanego do ciężkiego trądziku pospolitego u pacjentów w wieku ≥12 lat.

Patofizjologia trądziku jest głęboko pod wpływem czynników hormonalnych, szczególnie tych, które zmieniają funkcję gruczołów łojowych. Hormony androgenowe odgrywają kluczową rolę w rozwoju trądziku, a częstość występowania trądziku sięga nawet 96,0% w okresie dojrzewania ze względu na zmiany poziomu androgenów podczas pokwitania. Napędzają rozwój trądziku poprzez modyfikację jednostki włosowo-łojowej, prowadząc do zwiększonej produkcji łoju, proliferacji keratynocytów i stanu zapalnego.

Wydzielanie łoju przez gruczoły łojowe przyspiesza konwersja testosteronu do 5α-dihydrotestosteronu (DHT) przez 5α-reduktazę typu I (5AR), która jest silnie eksprymowana w gruczołach łojowych. Dlatego zaproponowano, że inhibitory 5AR typu I mają potencjał poprawy trądziku pospolitego.

Dutasteryd hamuje zarówno enzymy 5α-reduktazy typu I, jak i typu II. Jest odpowiednio około 100 razy i 3 razy silniejszy niż finasteryd w hamowaniu izoenzymów 5α-reduktazy typu I i II. Ponadto dutasteryd może również zmniejszyć stężenie DHT w surowicy o >90%, będąc bardziej skutecznym niż finasteryd w obniżaniu poziomu DHT.

Doustny dutasteryd jest zatwierdzony przez FDA do leczenia łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u mężczyzn i jest stosowany poza wskazaniami w przypadku łysienia androgenowego zarówno u mężczyzn, jak i kobiet. Formuła doustna dutasterydu wiąże się z mniejszą liczbą działań niepożądanych niż finasteryd, ale nadal występuje podwyższona częstość działań niepożądanych, takich jak dysfunkcja seksualna, zmniejszone libido, zaburzenia erekcji i depresja. Jednakże formuła miejscowa miałaby znikomą absorpcję ogólnoustrojową, co skutkowałoby minimalnymi ogólnoustrojowymi działaniami niepożądanymi i lepszą dostępnością leku w miejscu działania, oferując tym samym lepszą skuteczność bez obaw o bezpieczeństwo.

Miejscowy roztwór dutasterydu był wcześniej stosowany w leczeniu łysienia męskiego w różnych stężeniach. Stężenie 0,05% wykazało lepszą skuteczność niż finasteryd (1 mg/dzień). Ponadto miejscowy dutasteryd był dobrze tolerowany, z minimalnym podrażnieniem skóry i bez istotnych zdarzeń niepożądanych lub przerwania leczenia, potwierdzając tym samym jego korzystny profil bezpieczeństwa.

Mikrobiom skóry odgrywa rolę w utrzymaniu zdrowia skóry poprzez równoważenie relacji homeostatycznych. Ostatnie badania nad trądzikiem pospolitym podkreśliły rolę mikrobiomu skóry, przenosząc uwagę z indywidualnych patogenów na dynamikę społeczności mikrobiologicznej.

Chociaż proliferacja C. acnes była związana z trądzikiem, to różnorodność i specyficzne filotypy C. acnes są bardziej bezpośrednio zaangażowane w rozwój trądziku. Różne szczepy C. acnes mogą wywoływać różne odpowiedzi immunologiczne. Szczepy związane z trądzikiem wyzwalają prozapalne cytokiny, takie jak interferon (IFN)-γ i interleukina (IL)-17, podczas gdy szczepy związane ze zdrowiem promują produkcję przeciwzapalnej IL-10.

Cutibacterium acnes odgrywa kluczową rolę w patogenezie trądziku poprzez interakcję z odpornością wrodzoną poprzez uwalnianie enzymów zewnątrzkomórkowych i reaktywnych form tlenu oraz aktywację receptorów Toll-podobnych, jednocześnie wpływając na produkcję łoju, keratynę, filagrynę i poziom insulinopodobnego czynnika wzrostu-1. Prowadzi to do stanu zapalnego i hiperkeratozy, które utrzymują stan zapalny poprzez nabyte odpowiedzi komórkowe za pośrednictwem limfocytów T pomocniczych 1.

Biofilmy bakteryjne są heterogenicznymi strukturami składającymi się z agregatów populacji bakteryjnych osadzonych w macierzy, która stanowi rezerwuar bakterii. Patogenna rola biofilmów jest obecnie dobrze ugruntowana w rozwoju i zaostrzeniu przewlekłych zapalnych chorób skóry, takich jak trądzik. Złożony skład biofilmu chroni bakterie przed antybiotykami i aktywnością układu odpornościowego. Zatem eradykacja biofilmu bakteryjnego po jego utworzeniu jest trudna.

Obecne badania nad leczeniem trądziku eksplorują różne aspekty, w tym aktywność gruczołów łojowych, stan zapalny, florę mikrobiologiczną i biofilm, a nawet wpływy systemowe, takie jak dieta, ujawniając obiecujące kandydatury, z których każdy celuje w różne aspekty wieloczynnikowej natury trądziku.