Evaluatie van topisch dutasteride als potentiële nieuwe therapie voor acne vulgaris in het gezicht versus de drievoudige combinatietherapie (clindamycinefosfaat 1,2%, benzoylperoxide 3,1% en adapaleen 0,15% gel)

De pathogenese van AV omvat de interactie van verschillende gastheerfactoren, waaronder de stimulatie van talgklieren door circulerende androgenen, folliculaire occlusie, dysbiose van de pilosebaceous eenheid en cellulaire immuun-/ontstekingsreacties.

Ondanks de beschikbaarheid van een breed scala aan behandelingsmodaliteiten blijft acnebeheer uitdagend vanwege factoren zoals antibioticaresistentie, problemen met patiëntentrouw en de wisselende respons op behandelingen op basis van individuele huidtypes. Recente vooruitgang in het begrijpen van de pathogenese van acne en het ontwikkelen van nieuwe therapeutische modaliteiten hebben echter het landschap van het beheer ervan veranderd.

Topische behandelingen blijven de hoeksteen van de initiële acnetherapie en worden verkozen boven systemische opties vanwege hun lager risico op bijwerkingen en geschiktheid voor langdurig gebruik. Toenemende zorgen over antibioticaresistentie en suboptimale resultaten hebben echter geleid tot de verkenning van alternatieve topische therapieën.

De richtlijnen van de American Academy of Dermatology bevelen een multimodale benadering van therapie aan, waarbij middelen met meerdere werkingsmechanismen worden geïntegreerd om de multifactoriële pathogenese van acne aan te pakken. Het combineren van behandelingen in een gebruiksvriendelijke, vaste dosisformulering kan de therapietrouw verbeteren door complexe medicatieregimes te verminderen en daarmee de werkzaamheid te verbeteren.

Adapaleen is een derdegeneratieretinoïde die cellulaire keratinisatie, differentiatie en proliferatie moduleert. Bovendien is het een van de meest verdraagzame retinoïden die zijn stabiliteit behoudt in aanwezigheid van benzoylperoxide (BPO).

Benzoylperoxide is een antibacterieel middel met milde comedolytische activiteit, keratolytische effecten en goede werkzaamheid en verdraagzaamheid. Het wordt niet beïnvloed door Cutibacterium acnes (C. acnes)-resistentie en is gebruikt in combinatie met topische en orale antibiotica vanwege zijn vermogen om resistente C. acnes-populaties te verminderen.

Bovendien verminderen topische en orale antibiotica de C. acnes-kolonisatie en -proliferatie. Clindamycine is een veel onderzocht en vaak voorgeschreven antibioticum met ontstekingsremmende effecten dat al meer dan 30 jaar wordt gebruikt voor de behandeling van acne. Het toevoegen van clindamycine aan BPO verhoogt niet alleen de antibiotische activiteit, maar vermindert ook irritatie.

Al met al richt de combinatie van deze drie acnebehandelingen zich op drie van de vier acne-pathogene routes en kan het de antibioticaresistentie en nadelige huidreacties verminderen die worden waargenomen met. Daarom werd CabtreoTM (1,2% clindamycinefosfaat, 0,15% adapaleen en 3,1% benzoylperoxide) topische gel in oktober 2023 goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van matige tot ernstige acne vulgaris bij patiënten van ≥12 jaar.

De pathofysiologie van acne wordt sterk beïnvloed door hormonale factoren, met name die welke de talgklierfunctie veranderen. Androgeenhormonen spelen een sleutelrol bij de ontwikkeling van acne, waarbij de prevalentie van acne tot 96,0% kan oplopen tijdens de adolescentie als gevolg van veranderingen in androgenenniveaus tijdens de puberteit. Ze sturen de ontwikkeling van acne aan door de pilosebaceous eenheid te veranderen, wat resulteert in verhoogde talgproductie, keratinocytproliferatie en ontsteking.

De talgafscheiding door de talgklieren wordt versneld door de omzetting van testosteron in 5α-dihydrotestosteron (DHT) door type I 5α-reductase (5AR), dat sterk tot expressie komt in de talgklieren. Daarom is voorgesteld dat type I 5AR-remmers het potentieel hebben om AV te verbeteren.

Dutasteride remt zowel type I- als type II-5α-reductase-enzymen. Het is respectievelijk ongeveer 100 keer en 3 keer krachtiger dan finasteride om de type I- en II-5α-reductase-isoenzymen te remmen. Bovendien kan dutasteride ook het serum-DHT met >90% verlagen, waarbij het effectiever is dan finasteride in het verlagen van DHT-niveaus.

Orale dutasteride is door de FDA goedgekeurd voor benigne prostaathyperplasie bij mannen en wordt off-label gebruikt voor androgenetische alopecia bij zowel mannen als vrouwen. De orale formulering van dutasteride wordt geassocieerd met minder bijwerkingen dan finasteride, maar er is nog steeds een verhoogde incidentie van bijwerkingen zoals seksuele disfunctie, verminderd libido, erectiestoornissen en depressie. De topische formulering zou echter verwaarloosbare systemische absorptie hebben, resulterend in minimale systemische bijwerkingen en een betere beschikbaarheid van het geneesmiddel op de plaats van werking, waardoor het betere werkzaamheid biedt zonder veiligheidsproblemen.

Dutasteride-topische oplossing is eerder gebruikt voor de behandeling van mannelijke kaalheid met verschillende concentraties. De 0,05%-concentratie toonde betere werkzaamheid dan finasteride (1 mg/dag). Bovendien werd topische dutasteride goed verdragen, met minimale huidirritatie en geen significante bijwerkingen of terugtrekkingen, wat het gunstige veiligheidsprofiel bevestigt.

Het huidmicrobioom speelt een rol bij het behoud van de huidgezondheid door homeostatische relaties in balans te houden. Recente studies van AV hebben de rol van het huidmicrobioom benadrukt, waarbij de focus is verschoven van individuele pathogenen naar microbiële gemeenschapsdynamiek.

Hoewel de proliferatie van C. acnes is geassocieerd met acne, zijn het de diversiteit en specifieke fylotypen van C. acnes die directer betrokken zijn bij de ontwikkeling van acne. Verschillende stammen van C. acnes kunnen variërende immuunreacties induceren. Acne-geassocieerde stammen activeren pro-inflammatoire cytokines zoals interferon (IFN)-γ en interleukine (IL)-17, terwijl gezondheid-geassocieerde stammen de productie van het ontstekingsremmende IL-10 bevorderen.

Cutibacterium acnes speelt een cruciale rol in de pathogenese van acne door interactie met de aangeboren immuniteit via de afgifte van extracellulaire enzymen en reactieve zuurstofsoorten en de activering van Toll-like-receptoren, naast het beïnvloeden van talgproductie, keratine, filaggrine en insulinegroeifactor-1-niveaus. Dit leidt tot ontsteking en hyperkeratose, die de ontsteking in stand houdt via verworven celgemedieerde reacties via T-helper 1-cellen.

Bacteriële biofilms zijn heterogene structuren bestaande uit aggregaten van bacteriële populaties ingebed in een matrix die een reservoir van bacteriën vormt. De pathogene rol van biofilms is nu goed vastgesteld in de ontwikkeling en exacerbatie van chronische inflammatoire huidaandoeningen zoals acne. De ingewikkelde samenstelling van de biofilm beschermt bacteriën tegen antibiotica en de activiteit van het immuunsysteem. Het is daarom uitdagend om een bacteriële biofilm uit te roeien zodra deze is gevormd.

Huidig onderzoek naar acnebehandeling verkent verschillende aspecten, waaronder talgklieractiviteit, ontsteking, microbiële flora en biofilm, en zelfs systemische invloeden zoals voeding, waarbij veelbelovende kandidaten worden onthuld, die elk verschillende aspecten van de multifactoriële aard van acne aanpakken.