Оценка местного применения дутастерида как потенциальной новой терапии акне вульгарис на лице по сравнению с тройной комбинированной терапией (гель клиндамицина фосфата 1,2%, бензоил пероксида 3,1% и адапалена 0,15%)

Патогенез акне вульгарис включает взаимодействие нескольких факторов хозяина, включая стимуляцию сальных желез циркулирующими андрогенами, фолликулярную окклюзию, дисбиоз пилосебацейной единицы и клеточные иммунные/воспалительные реакции.

Несмотря на доступность широкого спектра методов лечения, лечение акне остается сложной задачей из-за таких факторов, как устойчивость к антибиотикам, проблемы с приверженностью пациентов лечению и различный ответ на лечение в зависимости от индивидуального типа кожи. Однако недавние достижения в понимании патогенеза акне и разработке новых терапевтических методов изменили подход к его лечению.

Местное лечение остается краеугольным камнем начальной терапии акне и предпочтительнее системных вариантов из-за более низкого риска побочных эффектов и пригодности для длительного применения. Однако растущая обеспокоенность по поводу устойчивости к антибиотикам и неоптимальных результатов привела к изучению альтернативных местных методов терапии.

Руководства Американской академии дерматологии рекомендуют мультимодальный подход к терапии, включающий агенты с множественными механизмами действия для воздействия на многофакторный патогенез акне. Таким образом, комбинирование лечения в удобной фиксированной дозе может улучшить приверженность лечению за счет упрощения схемы приема лекарств, а следовательно, повысить эффективность.

Адапален — это ретиноид третьего поколения, который модулирует клеточную кератинизацию, дифференцировку и пролиферацию. Кроме того, это один из наиболее переносимых ретиноидов, сохраняющий стабильность в присутствии бензоил пероксида (БП).

Бензоил пероксид — это антибактериальный агент с умеренной комедонолитической активностью, кератолитическим эффектом, хорошей эффективностью и переносимостью. Он не подвержен устойчивости Cutibacterium acnes (C. acnes) и используется в комбинации с местными и пероральными антибиотиками благодаря своей способности уменьшать популяции устойчивых C. acnes.

Кроме того, местные и пероральные антибиотики уменьшают колонизацию и пролиферацию C. acnes. Клиндамицин — это широко изученный и часто назначаемый антибиотик с противовоспалительным эффектом, который используется для лечения акне более 30 лет. Добавление клиндамицина к БП не только усиливает антибактериальную активность, но и уменьшает раздражение.

В целом, комбинация этих трех методов лечения акне воздействует на три из четырех патогенетических путей акне и может уменьшить устойчивость к антибиотикам и нежелательные кожные эффекты, наблюдаемые при [их применении по отдельности]. Таким образом, гель для местного применения Cabtreo™ (1,2% фосфат клиндамицина, 0,15% адапален и 3,1% бензоил пероксид) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в октябре 2023 года для лечения умеренной и тяжелой степени акне вульгарис у пациентов в возрасте ≥12 лет.

На патофизиологию акне существенно влияют гормональные факторы, особенно те, которые изменяют функцию сальных желез. Андрогенные гормоны играют ключевую роль в развитии акне, при этом распространенность акне достигает до 96,0% в подростковом возрасте из-за изменений уровня андрогенов в период полового созревания. Они стимулируют развитие акне, изменяя пилосебацейную единицу, что приводит к увеличению выработки кожного сала, пролиферации кератиноцитов и воспалению.

Секреция кожного сала сальными железами ускоряется за счет превращения тестостерона в 5α-дигидротестостерон (ДГТ) под действием 5α-редуктазы I типа (5AR), которая сильно экспрессируется в сальных железах. Поэтому было предложено, что ингибиторы 5AR I типа имеют потенциал для улучшения состояния при акне вульгарис.

Дутастерид ингибирует как 5α-редуктазу I типа, так и II типа. Он примерно в 100 раз и в 3 раза более эффективен, чем финастерид, в ингибировании изоферментов 5α-редуктазы I и II типа соответственно. Более того, дутастерид также может снижать уровень сывороточного ДГТ более чем на 90%, будучи более эффективным, чем финастерид, в снижении уровня ДГТ.

Пероральный дутастерид одобрен FDA для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у мужчин и используется off-label для лечения андрогенетической алопеции у мужчин и женщин. Пероральная форма дутастерида связана с меньшим количеством побочных эффектов, чем финастерид, но все же наблюдается повышенная частота побочных эффектов, таких как сексуальная дисфункция, снижение либидо, эректильная дисфункция и депрессия. Однако местная форма будет иметь незначительное системное всасывание, что приведет к минимальным системным побочным эффектам и лучшей доступности препарата в месте действия, обеспечивая лучшую эффективность без каких-либо проблем с безопасностью.

Местный раствор дутастерида ранее использовался для лечения мужского облысения в различных концентрациях. Концентрация 0,05% показала лучшую эффективность, чем финастерид (1 мг/день). Более того, местный дутастерид хорошо переносился, с минимальным раздражением кожи и без значительных нежелательных явлений или отмены лечения, что подтверждает его благоприятный профиль безопасности.

Микробиом кожи играет роль в поддержании здоровья кожи, уравновешивая гомеостатические отношения. Недавние исследования акне вульгарис подчеркнули роль микробиома кожи, сместив фокус с отдельных патогенов на динамику микробных сообществ.

Хотя пролиферация C. acnes ассоциирована с акне, именно разнообразие и специфические филотипы C. acnes более непосредственно связаны с развитием акне. Разные штаммы C. acnes могут вызывать различные иммунные реакции. Штаммы, ассоциированные с акне, запускают провоспалительные цитокины, такие как интерферон (IFN)-γ и интерлейкин (IL)-17, тогда как штаммы, ассоциированные со здоровьем, способствуют выработке противовоспалительного IL-10.

Cutibacterium acnes играет ключевую роль в патогенезе акне, взаимодействуя с врожденным иммунитетом через высвобождение внеклеточных ферментов и активных форм кислорода, активацию Toll-подобных рецепторов, а также влияя на выработку кожного сала, уровень кератина, филаггрина и инсулиноподобного фактора роста-1. Это приводит к воспалению и гиперкератозу, которые поддерживают воспаление через приобретенные клеточно-опосредованные ответы с помощью T-хелперов 1 типа.

Бактериальные биопленки — это гетерогенные структуры, состоящие из скоплений бактериальных популяций, погруженных в матрикс, который служит резервуаром бактерий. Патогенная роль биопленок в настоящее время хорошо установлена в развитии и обострении хронических воспалительных заболеваний кожи, таких как акне. Сложный состав биопленки защищает бактерии от антибиотиков и активности иммунной системы. Таким образом, уничтожить бактериальную биопленку, однажды образовавшуюся, сложно.

Современные исследования лечения акне исследуют различные аспекты, включая активность сальных желез, воспаление, микробную флору и биопленки, и даже системные влияния, такие как диета, открывая перспективных кандидатов, каждый из которых воздействует на разные аспекты многофакторной природы акне.