Avaliação do Dutasterida Tópico como uma Potencial Nova Terapia para a Acne Vulgar Facial Versus a Terapia de Combinação Tripla (Gel de Fosfato de Clindamicina 1,2%, Peróxido de Benzoílo 3,1% e Adapaleno 0,15%)

A patogénese da AV envolve a interação de vários fatores do hospedeiro, incluindo a estimulação das glândulas sebáceas por androgénios circulantes, a oclusão folicular, a disbiose da unidade pilosebácea e as respostas celulares imunes/inflamatórias.

Apesar da disponibilidade de uma ampla gama de modalidades de tratamento, o manejo da acne continua a ser um desafio devido a fatores como a resistência aos antibióticos, problemas de adesão do paciente e a resposta variável aos tratamentos com base nos tipos de pele individuais. No entanto, os avanços recentes na compreensão da patogénese da acne e no desenvolvimento de novas modalidades terapêuticas reconfiguraram o panorama do seu manejo.

Os tratamentos tópicos continuam a ser a pedra angular da terapia inicial da acne e são preferidos em relação às opções sistémicas devido ao seu menor risco de efeitos adversos e adequação para uso prolongado. No entanto, as crescentes preocupações com a resistência aos antibióticos e os resultados subóptimos levaram à exploração de terapias tópicas alternativas.

As diretrizes da Academia Americana de Dermatologia recomendam uma abordagem multimodal da terapia, incorporando agentes com múltiplos mecanismos de ação para abordar a patogénese multifatorial da acne. Assim, combinar tratamentos numa formulação de dose fixa fácil de usar pode melhorar a adesão ao tratamento, reduzindo regimes medicamentosos complexos, melhorando assim a eficácia.

O adapaleno é um retinóide de terceira geração que modula a queratinização, diferenciação e proliferação celulares. Além disso, é um dos retinóides mais toleráveis que mantém a sua estabilidade na presença de peróxido de benzoíla (BPO).

O peróxido de benzoíla é um agente antibacteriano com atividade comedolítica suave, efeitos queratolíticos e boa eficácia e tolerabilidade. Não é afetado pela resistência do Cutibacterium acnes (C. acnes) e tem sido usado em combinação com antibióticos tópicos e orais devido à sua capacidade de reduzir as populações de C. acnes resistentes.

Além disso, os antibióticos tópicos e orais reduzem a colonização e proliferação de C. acnes. A clindamicina é um antibiótico amplamente investigado e comumente prescrito com efeitos anti-inflamatórios que tem sido usado para o tratamento da acne há mais de 30 anos. Adicionar clindamicina ao BPO não só aumenta a atividade antibiótica, como também reduz a irritação.

No total, a combinação destes três tratamentos para a acne visa três das quatro vias patogénicas da acne e pode reduzir a resistência aos antibióticos e os efeitos cutâneos adversos observados com. Assim, o gel tópico CabtreoTM (fosfato de clindamicina a 1,2%, adapaleno a 0,15% e peróxido de benzoíla a 3,1%) foi aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) em outubro de 2023 para o tratamento de acne vulgar moderada a grave em pacientes com idade ≥12 anos.

A fisiopatologia da acne é profundamente influenciada por fatores hormonais, particularmente aqueles que alteram a função das glândulas sebáceas. As hormonas androgénicas desempenham um papel fundamental no desenvolvimento da acne, com a prevalência de acne a atingir até 96,0% durante a adolescência devido a alterações nos níveis de androgénios durante a puberdade. Elas impulsionam o desenvolvimento da acne ao alterar a unidade pilosebácea, resultando no aumento da produção de sebo, proliferação de queratinócitos e inflamação.

A secreção de sebo pelas glândulas sebáceas é acelerada pela conversão da testosterona em 5α di-hidrotestosterona (DHT) pela 5α-redutase tipo I (5AR), que é fortemente expressa nas glândulas sebáceas. Portanto, foi proposto que os inibidores da 5AR tipo I têm o potencial de melhorar a AV.

O dutasterido inibe tanto as enzimas 5α-redutase tipo I como tipo II. É aproximadamente 100 vezes e 3 vezes mais potente do que a finasterida para inibir as isoenzimas 5α-redutase tipo I e II, respetivamente. Além disso, o dutasterido também pode diminuir a DHT sérica em >90%, sendo mais eficaz do que a finasterida na redução dos níveis de DHT.

O dutasterido oral é aprovado pela FDA para hiperplasia benigna da próstata em homens e é usado off-label para alopecia androgenética em homens e mulheres. A formulação oral de dutasterido está associada a menos efeitos secundários do que a finasterida, mas ainda há uma incidência elevada de efeitos secundários, como disfunção sexual, diminuição da libido, disfunção erétil e depressão. No entanto, a formulação tópica teria absorção sistémica insignificante, resultando em efeitos secundários sistémicos mínimos e melhor disponibilidade do fármaco no local de ação, oferecendo assim melhor eficácia sem quaisquer preocupações de segurança.

A solução tópica de dutasterido foi anteriormente usada para tratar a calvície masculina com diferentes concentrações. A concentração de 0,05% demonstrou melhor eficácia do que a finasterida (1 mg/dia). Além disso, o dutasterido tópico foi bem tolerado, com irritação dérmica mínima e sem eventos adversos significativos ou descontinuações, confirmando assim o seu perfil de segurança favorável.

O microbioma da pele desempenha um papel na manutenção da saúde da pele, equilibrando relações homeostáticas. Estudos recentes sobre a AV destacaram o papel do microbioma da pele, desviando o foco de patógenos individuais para a dinâmica da comunidade microbiana.

Embora a proliferação de C. acnes tenha sido associada à acne, é a diversidade e os filótipos específicos de C. acnes que estão mais diretamente implicados no desenvolvimento da acne. Diferentes estirpes de C. acnes podem induzir respostas imunes variadas. As estirpes associadas à acne desencadeiam citocinas pró-inflamatórias como o interferão (IFN)-γ e a interleucina (IL)-17, enquanto as estirpes associadas à saúde promovem a produção da anti-inflamatória IL-10.

O Cutibacterium acnes desempenha um papel fundamental na patogénese da acne, interagindo com a imunidade inata através da libertação de enzimas extracelulares e espécies reativas de oxigénio e da ativação dos recetores Toll-like, além de influenciar a produção de sebo, os níveis de queratina, filagrina e fator de crescimento semelhante à insulina-1. Isto leva à inflamação e hiperqueratose, que mantêm a inflamação através de respostas adquiridas mediadas por células via células T auxiliares 1.

Os biofilmes bacterianos são estruturas heterogéneas constituídas por agregados de populações bacterianas incorporadas numa matriz que constitui um reservatório de bactérias. O papel patogénico dos biofilmes está agora bem estabelecido no desenvolvimento e exacerbação de doenças inflamatórias crónicas da pele, como a acne. A composição intrincada do biofilme protege as bactérias dos antibióticos e da atividade do sistema imunológico. Assim, é um desafio erradicar um biofilme bacteriano uma vez estabelecido.

A investigação atual sobre o tratamento da acne explora várias facetas, incluindo a atividade das glândulas sebáceas, a inflamação, a flora microbiana e o biofilme, e até influências sistémicas como a dieta, revelando candidatos promissores, cada um visando diferentes aspetos da natureza multifatorial da acne.