Efectos de las mutaciones del gen de la glicina asociadas con la hiperekplexia en el procesamiento del dolor central
Descripción general del estudio
Estado
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Condiciones
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Fondo
La hiperekplexia, también conocida como enfermedad de sobresalto hereditaria o síndrome del bebé rígido, es un trastorno neurogenético no epiléptico poco frecuente caracterizado por una respuesta de sobresalto persistente exagerada e hipertonía neonatal a estímulos auditivos, somatosensoriales y visuales inesperados. Las respuestas de sobresalto y la rigidez muscular generalizada desaparecen gradualmente durante los primeros meses de vida. Las respuestas patológicas de sobresalto pueden permanecer a lo largo de la edad adulta y provocar caídas y lesiones sin protección.
La hiperekplexia hereditaria se ha identificado en 70 genealogías, la mayoría de ellas caracterizadas por la forma principal. Se describió alguna ocurrencia ocasional de la forma menor en familias raras, pero su presencia puede pasar desapercibida clínicamente.
El diagnóstico clínico de la forma principal de hiperekplexia necesita tres características obligatorias:
- Rigidez generalizada después del nacimiento que se normaliza durante los primeros años de vida
- Sobresalto excesivo ante un estímulo inesperado, particularmente auditivo, presente desde el nacimiento y que permanece durante toda la vida.
- Rigidez generalizada tras un reflejo de sobresalto que dura unos segundos Cinco genes están asociados a la hiperekplexia, siendo la enfermedad causada por mutaciones en los genes que codifican diferentes subunidades del receptor inhibidor de glicina postsináptico GLRA1 y GLRB. Además, recientemente se han identificado defectos en el gen transportador de glicina presináptica (SLC6A5) en la hiperekplexia humana. GPHN, que codifica la molécula de agrupación glicinérgica gefirina, y ARHGEF9, un gen ligado al cromosoma X que codifica la colibistina, están asociados cada uno con un caso conocido de hiperecplexia.
El receptor de glicina es un miembro de la familia de canales iónicos activados por ligandos pentaméricos. El receptor es una proteína incrustada en la membrana que contiene un poro selectivo integral de Cl-. El receptor de glicina es el principal determinante de la neurotransmisión inhibidora en la retina, la médula espinal y el tronco encefálico.
La transmisión sináptica inhibidora en el asta dorsal de la médula espinal utiliza GABA y glicina como sus principales neurotransmisores rápidos. Ambos abren los canales de Cl-, que inducen la hiperpolarización postsináptica y dificultan la propagación de los potenciales excitatorios en las dendritas de las neuronas. Los estudios de inmunofluorescencia han revelado abundantes inervaciones glicinérgicas en el asta dorsal, sitio atribuido a la antigua teoría del control de la puerta del dolor. De acuerdo con este modelo, las interneuronas inhibidoras GABAérgicas y glicinérgicas en el asta dorsal superficial de la médula son componentes clave en el control de la transmisión del dolor desde la periferia al cerebro. El modelo establece que una estimulación no dolorosa se siente como no dolorosa siempre que la inhibición sináptica GABAérgica y glicinérgica permanezca intacta.
El bloqueo farmacológico de la neurotransmisión GABAérgica y/o glicinérgica en el asta dorsal imita muchos síntomas de dolor inflamatorio y neuropático. Además, se produce una pérdida de inhibición sináptica en el asta dorsal en modelos animales de dolor experimental. Esto es difícil de probar experimentalmente en humanos, aunque los estudios sobre la potenciación nociceptiva a largo plazo sugieren que la pérdida de interneuronas inhibitorias en el asta dorsal puede tener un papel en el desarrollo del dolor crónico en los pacientes.
Objetivo
El objetivo de este estudio es evaluar por primera vez en humanos si las mutaciones sintomáticas en el sistema glicinérgico afectan el procesamiento central del dolor. Los resultados positivos sugerirían un papel importante del sistema glicinérgico en la modulación del dolor y, por lo tanto, estimularían nuevos desarrollos para la modulación farmacológica de los síndromes de dolor humanos.
Métodos
Diseño Evaluación de los umbrales del dolor en pacientes con hiperekplexia consecutivos y un grupo de voluntarios sanos del mismo sexo y edad.
Sujetos Probaremos pacientes consecutivos con una de las cinco mutaciones citadas en la introducción. Los pacientes recibirán una compensación de 150 francos suizos por su participación, más el reembolso de los gastos de viaje.
Se reclutarán 23 pacientes con hiperekplexia. Una vez que se completen las pruebas de estos pacientes, se inscribirán 45 controles pareados por sexo y edad saludables.
El tratamiento con un agonista GABA (principalmente clonazepam) no se suspenderá por razones de seguridad.
Pruebas de dolor:
Umbral de detección del dolor por presión (resultado principal) Umbral de detección del dolor eléctrico para la suma única cutánea y temporal de la estimulación eléctrica repetida Detección del dolor por calor y frío, modulación condicionada del dolor
Tipo de estudio
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Inscripción
Fase
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Bern, Suiza, 3010
- Dep. of Anesthesia and Pain medicine, Bern University Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hiperekplexia
- GLRA1
- GLRB
- SCLA5
- GPHN
- gefirina
- ARHGEF9
Criterio de exclusión
- Edad menor de 7 años
- El embarazo
- lactancia materna
- medicación en curso
- Deterioro cognitivo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Número de brazos
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazoGrupo de participantes/brazo |
Intervención / TratamientoIntervención / Tratamiento |
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Experimental: 1
En el marco de la comparación de pacientes con una mutación genética y voluntarios sanos, el cegamiento del PI exigiría un aumento sustancial de compañeros de trabajo (es decir, reclutamiento, selección de voluntarios pareados por edad y sexo), por lo que no se optó por el cegamiento. Los pacientes afectados se compararán con voluntarios de la misma edad y sexo, reclutados después de completar las pruebas de 23 pacientes con hiperekplexia. |
Las pruebas serán las mismas para voluntarios sanos y pacientes con mutaciones en el canal de glicina.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Umbral de detección del dolor a la presión medido en kPA, medido con un algómetro de presión electrónico aplicado en el centro de la pulpa del 2º dedo del pie
Periodo de tiempo: Dentro de 0 a 33 segundos después del comienzo de la estimulación
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Los umbrales de detección del dolor se medirán con un algómetro electrónico de presión aplicado en el centro de la pulpa del 2º dedo del pie.
La sonda tiene un área superficial de 1 cm2.
La presión se incrementa desde 0 a una tasa de 30 kPa/s hasta una presión máxima de 1000 kPa.
El umbral de detección del dolor se define como el punto en el que la sensación de presión se convierte en dolor.
Se instruye a los sujetos para que presionen un botón cuando se alcancen estos puntos.
El algómetro muestra la intensidad de presión a la que se presiona el botón.
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Dentro de 0 a 33 segundos después del comienzo de la estimulación
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Medidas de resultado secundarias
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Reflejo de dolor eléctrico, medido con electromiografía de los músculos bíceps femoral y recto femoral
Periodo de tiempo: Dentro de 50 a 150 ms después del comienzo de la estimulación
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Las respuestas reflejas electromiográficas (EMG) a la estimulación eléctrica se registrarán desde la mitad de los músculos bíceps femoral y recto femoral (electrodos Ag/AgCl).
Se administrará un impulso de onda cuadrada de 25 ms, tren de cinco, 1 ms (percibido como un solo estímulo).
La intensidad de la corriente se incrementará desde 1 mA en pasos de 1 mA hasta que: 1) se detecte un reflejo del bíceps femoral con una amplitud superior a 20 mV durante al menos 10 ms en el intervalo posterior a la estimulación de 50-150 ms (reflejo de estímulo único límite); y 2) se evocará una sensación de dolor (umbral de dolor de estímulo único).
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Dentro de 50 a 150 ms después del comienzo de la estimulación
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Umbrales de detección de dolor por calor y frío, medidos con un termodo en grados Celsius
Periodo de tiempo: Dentro de 0 a 14 segundos después del comienzo de la estimulación
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Se aplicará un termodo sobre la piel.
La temperatura del termodo se incrementará continuamente desde 30 ºC hasta un máximo de 50,5 ºC a razón de 1,5 ºC/s.
El umbral de detección del dolor se define como para la estimulación por presión.
Se instruye a los sujetos para que presionen un botón cuando se alcance este punto.
Para la estimulación en frío, la temperatura del termodo se reducirá continuamente desde 30 ºC hasta un mínimo de 0 ºC a razón de 1,5 ºC/seg.
El umbral de detección del dolor se define como para la estimulación por presión.
Se instruye a los sujetos para que presionen un botón cuando se alcance este punto.
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Dentro de 0 a 14 segundos después del comienzo de la estimulación
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Umbral de dolor de agua helada de la mano medido en segundos que la mano se dejó en el agua, medido con un recipiente de agua helada
Periodo de tiempo: Dentro de 0 a 2 minutos después del comienzo de la estimulación
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El dispositivo consta de un contenedor separado en una parte exterior y otra interior por una pantalla de malla.
La pantalla de malla evita el contacto directo entre el hielo (colocado en la parte exterior) y la mano del sujeto (colocado en la parte interior).
El agua se mezcla regularmente para mantener la temperatura en la parte interna cercana a 0°C.
El sujeto introduce su mano, bien abierta y hasta la muñeca, en el interior del recipiente.
Se le pide que lo mantenga en el agua hasta que sienta una intolerable sensación de dolor y se le obliga a sacar la mano del recipiente, en todo caso durante un tiempo máximo de 2 min.
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Dentro de 0 a 2 minutos después del comienzo de la estimulación
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Umbral de detección del dolor a la presión medido en kPA, medido con un algómetro de presión electrónico aplicado en el centro de la pulpa del 2º dedo del pie
Periodo de tiempo: Al final del experimento, se espera que sea después de 30 minutos en promedio
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Los umbrales de detección del dolor se medirán con un algómetro electrónico de presión aplicado en el centro de la pulpa del 2º dedo del pie.
La sonda tiene un área superficial de 1 cm2.
La presión se incrementa desde 0 a una tasa de 30 kPa/s hasta una presión máxima de 1000 kPa.
El umbral de detección del dolor se define como el punto en el que la sensación de presión se convierte en dolor.
Se instruye a los sujetos para que presionen un botón cuando se alcancen estos puntos.
El algómetro muestra la intensidad de presión a la que se presiona el botón.
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Al final del experimento, se espera que sea después de 30 minutos en promedio
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Patrocinador
Investigadores
Investigadores
- Silla de estudio: Michele Curatolo, Prof., Dep. of Anesthesia and Pain medicine, Bern University Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Zhou L, Chillag KL, Nigro MA. Hyperekplexia: a treatable neurogenetic disease. Brain Dev. 2002 Oct;24(7):669-74. doi: 10.1016/s0387-7604(02)00095-5.
- Andermann F, Keene DL, Andermann E, Quesney LF. Startle disease or hyperekplexia: further delineation of the syndrome. Brain. 1980 Dec;103(4):985-97. doi: 10.1093/brain/103.4.985.
- Praveen V, Patole SK, Whitehall JS. Hyperekplexia in neonates. Postgrad Med J. 2001 Sep;77(911):570-2. doi: 10.1136/pmj.77.911.570.
- Muller F, Heinke B, Sandkuhler J. Reduction of glycine receptor-mediated miniature inhibitory postsynaptic currents in rat spinal lamina I neurons after peripheral inflammation. Neuroscience. 2003;122(3):799-805. doi: 10.1016/j.neuroscience.2003.07.009.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
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Finalización primaria (Actual)
Finalización primaria
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- 131/11
- SPUM no. 33CM30_124117
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