Suplementación de ácidos grasos omega-3 y biomarcadores aterotrombóticos en diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular.

El estudio proporcionará información sobre:

1. La influencia del nivel inicial de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2D) y ECV sobre la función endotelial, la agregación plaquetaria y los biomarcadores de estrés oxidativo, inflamatorio y trombótico.
2. El potencial para mejorar la función endotelial, reducir el estrés oxidativo y disminuir los biomarcadores aterotrombóticos e inflamatorios con la suplementación con una dosis moderada de AGPI omega-3
3. Los mecanismos de los efectos clínicamente observados de omega-3 PUFA en pacientes con T2D con ECV.

ANTECEDENTES CIENTÍFICOS La incidencia de la diabetes está creciendo en el mundo y el número de pacientes ya superó los 360 millones y para el 2030 se elevará a 552 millones. La principal fuente de mortalidad y morbilidad de los pacientes diabéticos es la enfermedad cardiovascular (ECV). En promedio, se estima que las personas con diabetes tipo 2 (T2D) morirán entre 5 y 10 años antes que las personas sin DT2, principalmente debido a enfermedades cardiovasculares. El tratamiento de las ECV representa una gran parte de los enormes costes sanitarios atribuibles a la DT2 (10-12 % del gasto sanitario europeo). A pesar de las mejoras significativas en el tratamiento de la ECV con agentes antiplaquetarios, estatinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y medicamentos antidiabéticos más nuevos, la mortalidad de los pacientes diabéticos con ECV es significativamente mayor que la de las personas sin DT2. Este patrón de riesgo cardiovascular elevado en la diabetes se ha atribuido a varios posibles factores mediadores, incluido el desarrollo de enfermedad arterial coronaria multivaso más extensa, la presencia de alteración de la contractilidad sistólica del miocardio, disfunción endotelial difusa de los vasos pequeños y la presencia de hipercoagulabilidad. o estado protrombótico atribuible a la diabetes.

El mayor riesgo cardiovascular en pacientes con DT2 se genera por las alteraciones metabólicas relacionadas con la diabetes (tanto hiperglucemia como hipoglucemia) y eso incluye:

• glicosilación irreversible de proteínas intracelulares y extracelulares que conduce a cambios en la expresión génica y la inducción de estrés oxidativo que conduce a disfunción endotelial,
• activación de la proteína quinasa C que resulta en la activación de la coagulación sanguínea,
• aumento de los niveles de diversos biomarcadores proaterotrombóticos e inflamatorios, p. marcadores de activación plaquetaria, generación de trombina, endotelina, factor de von Willebrand, moléculas de adhesión (por ejemplo, VCAM-1, molécula de adhesión de células endoteliales vasculares), factores de crecimiento (VEGF), factor VII, PCR, IL-6 (interleucina-6). Además, recientemente se describió que la hiperglucemia en DT2 conduce a la glucosilación no enzimática del fibrinógeno. El fibrinógeno glicosilado conduce a coágulos de fibrina más densos que son más rígidos y más resistentes a la fibrinólisis, lo que conduce a una mayor carga trombótica.
• Secreción alterada de adipocinas por tejido adiposo en sujetos obesos con DT2. Se demostró que una mayor adiposidad, p. regula a la baja la secreción de adiponectina, una adipocina con propiedades antiinflamatorias y sensibilizantes a la insulina.

Todos estos mecanismos proaterotrombóticos en pacientes con DT2 podrían ser potencialmente objeto de nuevos desarrollos en el tratamiento, especialmente en pacientes con ECV. Una terapia que continúa mostrando una gran promesa en esta indicación es la suplementación con ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (PUFA), aunque el mecanismo subyacente de su acción beneficiosa no se conoce con precisión. Numerosos ensayos prospectivos y retrospectivos han demostrado que la suplementación con PUFA omega-3 reduce el riesgo de eventos cardiovasculares importantes, como infarto de miocardio, muerte cardíaca súbita, enfermedad coronaria, fibrilación auricular y, más recientemente, muerte en pacientes con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, ninguno de esos ensayos se realizó en pacientes con diabetes tipo 2 y ECV que tienen el mayor riesgo de eventos y en los que los beneficios podrían tener una importancia clínica considerable. Además, hasta donde sabemos, existen muy pocos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo que exploren los mecanismos del tratamiento con omega-3 en pacientes con DM2 con enfermedad cardiovascular documentada. A pesar de ello, las directrices de la Asociación Polaca de Diabetes recomiendan el uso de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en pacientes con diabetes para la prevención de complicaciones macrovasculares. Además, no está claro si los beneficios de modificar los procesos fisiopatológicos durante la suplementación con AGPI omega-3 ocurren solo en pacientes con su deficiencia o en todos los pacientes con diabetes tipo 2.

Si bien existen varios beneficios potenciales al considerar la terapia con PUFA omega-3 en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad vascular aterosclerótica, algunos de esos efectos requieren una evaluación detallada en un estudio clínico. Ellos son:

1. Activación plaquetaria y resistencia a los agentes antiplaquetarios. La disfunción plaquetaria en la diabetes mellitus está relacionada con varios mecanismos, incluidos los trastornos metabólicos, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial. Conducen a una alta reactividad plaquetaria que se ha asociado con complicaciones aterotrombóticas en pacientes con DM2. Por lo tanto, la terapia antiplaquetaria es uno de los pilares de la prevención secundaria de eventos aterotrombóticos en pacientes con DM2.

   La evidencia reciente sugiere que la eficacia clínica tanto de la aspirina como del clopidogrel está comprometida en sujetos con diabetes por mecanismos que no están del todo claros. Esta es una de las razones por las que los pacientes diabéticos siguen teniendo un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos en comparación con los pacientes no diabéticos.

   El efecto antiplaquetario de los PUFA n-3 se ha explorado con hallazgos inconsistentes. Recientemente, los investigadores han demostrado que la adición de AGPI n-3 a la combinación de aspirina y clopidogrel potencia significativamente la respuesta plaquetaria al clopidogrel después de una intervención coronaria percutánea (ICP).

   Hasta el momento, no hay estudios que evalúen los efectos de los PUFA n-3 sobre la reactividad plaquetaria y la respuesta a los agentes antiplaquetarios en pacientes con DT2 y CVD.

2. Coagulación y fibrinólisis. En los pacientes con DT2 se produce un aumento general de los niveles plasmáticos de factores procoagulantes acompañado de una disminución de la capacidad fibrinolítica.

   Los mecanismos de estas alteraciones son complejos, siendo la resistencia a la insulina y la hiperglucemia los culpables claros. El resultado neto de los cambios anteriores es una mayor tendencia a la formación de coágulos, mostrando la red de fibrina una estructura compacta y resistencia a la fibrinólisis. Además, los niveles aumentados de fibrinógeno observados en la diabetes se correlacionan con el grado de hiperglucemia y con la glicación del fibrinógeno que afecta la polimerización de la fibrina y la reticulación mediada por el factor XIII. Cabe destacar que se ha demostrado que el control metabólico alterado y las marcadas fluctuaciones en los niveles de glucosa en plasma están relacionados con la hipofibrinólisis asociada con la formación de coágulos de fibrina densos. Las diferencias en la estructura del coágulo de fibrina y su susceptibilidad a la lisis que se encuentran en la diabetes tipo 2 pueden contribuir al aumento del riesgo de ECV en los pacientes diabéticos.

   Varias medidas pueden reducir el entorno de hipercoagulabilidad en la diabetes, incluido el control de la glucemia, evitando la hipoglucemia y mejorando la sensibilidad a la insulina. De los agentes farmacológicos utilizados en pacientes con DT2 y CVD, la metformina, la aspirina, las estatinas y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tienen un efecto favorable sobre el sistema de coagulación y se ha demostrado que todos reducen los eventos cardiovasculares en la diabetes.

   Aunque no está claro si los PUFA n-3 tienen efectos clínicamente relevantes sobre la resistencia a la insulina en humanos, pueden afectar el sistema de coagulación directamente a través de varios mecanismos. Se ha demostrado que en sujetos aparentemente sanos, los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 pueden aumentar o disminuir el fibrinógeno plasmático y los factores de coagulación, en particular la actividad del factor VII, el factor VIII y las concentraciones del factor de von Willebrand. Hay estudios que indican que la suplementación con aceite de pescado puede reducir la generación de trombina. Por el contrario, otros estudios no lograron demostrar cambios significativos en los marcadores circulantes de trombosis luego de la administración de ácidos grasos poliinsaturados omega-3. Es de destacar que estos estudios se han realizado en pacientes sin diabetes, por lo que el conocimiento sobre los efectos de los omega-3 en pacientes con diabetes tipo 2 y ECV tratados con una farmacoterapia óptima (incluidos los medicamentos que afectan la coagulación) es limitado.

   Con respecto a los efectos de los AGPI omega-3 sobre la actividad fibrinolítica, los hallazgos son controvertidos. En un único estudio realizado hace 20 años, la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 se asoció con un aumento de la actividad del inhibidor del activador del plasminógeno plasmático (PAI-1) en pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente. Curiosamente, en un estudio reciente, la concentración y la actividad de PAI-1 aumentaron más después de una bebida rica en PUFA omega-3 en comparación con una bebida baja en PUFA omega-3 en hombres con síndrome metabólico. También se demostró que, con respecto a las mediciones fibrinolíticas, la ingesta aguda y crónica de aceite de pescado puede mostrar efectos opuestos, aunque no se comprende la base mecánica subyacente para esto. Se necesita más investigación sobre este efecto potencialmente adverso sobre la coagulación en pacientes con trastornos glucometabólicos.

3. Disfunción endotelial y estrés oxidativo Una gran cantidad de evidencia relaciona la disfunción endotelial con la diabetes mellitus humana. La disfunción endotelial en T2D contribuye a la patogenia y la expresión clínica de la aterosclerosis al promover la inflamación, la trombosis, la rigidez arterial y la alteración de la regulación del tono y el flujo arterial.

   El aumento del estrés oxidativo en la vasculatura es un mecanismo importante de disfunción endotelial y resistencia a la insulina en la diabetes mellitus. Por ejemplo, los marcadores circulantes de estrés oxidativo, incluidos los isoprostanos F2 y los anticuerpos contra la lipoproteína de baja densidad oxidada, aumentan en humanos con DT2.

   En los últimos años, la creciente evidencia relaciona la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 con una mejora en la función endotelial. Es probable que los mecanismos por los cuales los AGPI omega-3 puedan influir en la función endotelial sean múltiples y complejos. Podrían incluir la supresión de tromboxano A2 o endoperóxidos cíclicos, una producción reducida de citocinas, la síntesis endotelial aumentada de óxido nítrico, una mejora de la sensibilidad de las células del músculo liso vascular al óxido nítrico y una expresión reducida de moléculas de adhesión endotelial. La reducción del estrés oxidativo con AGPI omega-3 en pacientes con DT2 puede ser un factor importante responsable de la mejora de la función endotelial. Sin embargo, no hay suficientes datos sobre la mejora de la función endotelial y la reducción del estrés oxidativo en pacientes con DM2 y ECV establecida.

4. Inflamación La inflamación crónica puede participar en la patogenia de la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares y puede ser un denominador común que vincula la obesidad con estos estados patológicos. Una variedad de citocinas proinflamatorias circulantes y reactivos de fase aguda aumentan en la obesidad, la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares. Además, la inflamación crónica de bajo grado que se produce en el tejido adiposo de las personas obesas está relacionada con un aumento de la resistencia a la insulina y conduce a alteraciones en la secreción de adipoquinas.

Aunque hay datos divergentes sobre si los AGPI omega-3 reducen la inflamación, pueden modular la secreción de adipoquinas del tejido adiposo. Se demostró que aumentan los niveles de adiponectina en plasma, lo que podría ser un mecanismo potencial por el cual EPA y DHA mejoran la sensibilidad a la insulina. También inducen la secreción de leptina y visfatina y reducen la expresión de varias citocinas proinflamatorias del tejido adiposo, incluido el factor de necrosis tumoral TNFα, IL-6, proteína quimiotáctica de monocitos MCP-1 y PAI-1. Sin embargo, no existen estudios clínicos sobre si la suplementación con AGPI omega-3 puede modular la inflamación del tejido adiposo en pacientes con diabetes tipo 2 y ECV.