Estudio de fase Ib de SAR650984 en combinación con carfilzomib para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Hombres o mujeres, mayores de 18 años

2. Diagnóstico de mieloma múltiple (MM) y documentación del tratamiento

   • ARM 1: debe tener exposición previa a un fármaco inmunomodulador (IMiD) e inhibidor del proteasoma (PI) y haber tenido 2 regímenes/líneas de terapia anteriores; pero no hay un número máximo de regímenes previos, y el trasplante autólogo de médula ósea anterior es aceptable si > 12 semanas desde el trasplante; los pacientes pueden haber recibido carfilzomib anteriormente (sensibles, recidivantes y refractarios [que hayan progresado mientras recibían carfilzomib o dentro de los 60 días posteriores a la suspensión de carfilzomib] son ​​elegibles), pero deben estar > 4 semanas desde la última dosis de carfilzomib
   • BRAZO 2: debe haber tenido al menos 1 pero no más de 3 líneas previas de terapia contra el mieloma; puede ser refractario a lenalidomida pero sensible a carfilzomib; se permite la exposición previa a carfilzomib, pero es posible que no sea refractaria a carfilzomib; los sujetos deben estar >= 8 semanas desde la última terapia con carfilzomib
   • Una línea de terapia se define como un curso de terapia que no se ve interrumpido por una enfermedad progresiva; por ejemplo, la terapia de inducción, el trasplante autólogo de células madre y la terapia de mantenimiento sin intervención de la enfermedad progresiva es una línea de terapia
3. Evidencia confirmada de recaída/progresión de la enfermedad de la terapia MM inmediatamente anterior o recaída y refractaria al tratamiento inmediatamente anterior; la enfermedad recidivante y refractaria se define como aquellos que no responden (<respuesta mínima) a la terapia de rescate o experimentan una progresión de la enfermedad dentro de los 60 días de la última terapia en pacientes que han logrado una MR o mejor que la terapia anterior; La enfermedad recidivante se define como mieloma previamente tratado que progresa y requiere el inicio de una terapia de rescate pero que no cumple con los criterios del IMWG para recaída y refractario.
4. Los pacientes pueden haber recibido carfilzomib anteriormente (sensible, recidivante y refractario, todos elegibles); se debe conocer la respuesta y la duración del tratamiento previo con carfilzomib

5. Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida como al menos uno de los siguientes:

   • Proteína M sérica >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
   • Proteína M en orina >= 200 mg/24 horas (h)
   • Ensayo de cadenas ligeras libres (FLC) en suero: nivel de FLC implicado >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) y una relación anormal de cadenas ligeras libres en suero (< 0,26 o > 1,65)
   • Inmunoglobulina cuantitativa > 500 mg/dL para IgA o > 500 mg/L para IgD, solo para mieloma IgA e IgD (por nefelometría) cuando la electroforesis de proteínas subrepresenta la carga de la enfermedad
   • Plasmocitoma comprobado por biopsia > 1x1 cm (debe medirse dentro de los 28 días anteriores a la dosificación inicial del agente en investigación)
6. El sujeto tiene un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) = < 2 O Karnofsky >= 60 % del estado funcional

7. Mujeres en edad fértil (FCBP)

   • Una mujer en edad fértil es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos
   • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG) en suero negativa con una sensibilidad de al menos 50 miliunidades internacionales por mililitro (mUI/mL), dentro de los 10 a 14 días del inicio del estudio (durante poner en pantalla)
   • FCBP también debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso. No se requiere prueba de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente
   • Las mujeres deben aceptar evitar el embarazo durante el estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptable según lo determine el médico del estudio mientras participan en el estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.
8. Los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos (es decir, un condón de látex) durante el contacto sexual con un FCBP incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa y aceptar no donar esperma durante 5 meses después de la última terapia del estudio (SAR650984, lenalidomida y carfilzomib).
9. Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica de rutina con el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
10. Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado y una autorización para usar la información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de los sujetos)
11. Para pacientes con plaquetas > 100 000 células/ul (100x10^9/L) que pueden tomar aspirina diariamente como terapia de anticoagulación profiláctica para ARM 2 (los pacientes que no toleran la aspirina pueden usar warfarina, heparina de bajo peso molecular o una terapia antiplaquetaria equivalente)

12. Criterios de Inclusión de Laboratorios Clínicos. Se deben cumplir los siguientes resultados de laboratorio:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000 células/dl (1,0 x 10e9/l) (el factor de crecimiento no se puede utilizar en los 7 días anteriores)
    • Hemoglobina >= 8,0 g/dl (sin transfusión en los 7 días previos)
    • Recuento de plaquetas > 75 000 células/dL (75 x 10e9/L)
    • Depuración de creatinina >= 30 ml/min (ecuación de Cockcroft-Gault)
    • Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/aspartato aminotransferasa (AST) o glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT)/alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 veces el límite superior normal (LSN)
    • Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (excluyendo la de Gilbert)
    • Nivel de calcio sérico (corregido para la albúmina) en el rango de ULN o por debajo (se permite el tratamiento de la hipercalcemia y el sujeto puede inscribirse si la hipercalcemia vuelve a la normalidad con el tratamiento estándar) antes del inicio de la terapia del estudio
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) >= 40 % (por ecocardiograma o prueba de exploración de adquisición multigated (MUGA, por sus siglas en inglés))
    • Glucosa en ayunas bajo control (< 150 mg/dL [8,3 mmol/L])

Criterio de exclusión:

Los pacientes que hayan cumplido con todos los criterios de inclusión enumerados anteriormente serán evaluados para los siguientes criterios de exclusión:

1. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, con la excepción de resección completa de carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, una neoplasia maligna in situ, cáncer de próstata de bajo riesgo después de una terapia curativa o resección completa de otra neoplasia maligna avanzada con la expectativa de que el paciente haya recibido una terapia curativa
2. El paciente ha recibido otros medicamentos en investigación 21 días antes de la inscripción (o debe tener más de cuatro vidas medias del agente experimental); no se permite la terapia previa con anticuerpos anti-CD38 SAR650984
3. Antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa a menos que la enfermedad esté bien controlada o antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses; enfermedades cardíacas significativas incluyen bloqueo cardíaco de segundo/tercer grado; anomalías significativas de la conducción, cardiopatía isquémica significativa; hipertensión mal controlada; Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o peor de la New York Heart Association (NYHA) (ligera limitación de la actividad física; cómodo en reposo, pero la actividad física normal produce fatiga, palpitaciones o disnea) e incapacidad para tolerar la hidratación intravenosa necesaria para la administración de la terapia del estudio
4. Trasplante previo autólogo o alogénico de células madre periféricas dentro de las 12 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
5. Requerimiento diario de corticosteroides (> 10 mg de prednisona una vez al día (QD) o equivalente)
6. Pacientes con evidencia de hemorragia mucosa o interna significativa
7. Radioterapia o quimioterapia previa dentro de las 2 semanas o procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
8. Infección activa conocida que requiere tratamiento antiinfeccioso parenteral u oral, una vez que un paciente ha completado los antibióticos y los síntomas de infección se han resuelto a < grado 2, se considera elegible desde el punto de vista de la infección
9. Enfermedad psiquiátrica grave, alcoholismo activo o adicción a las drogas que pueden dificultar o confundir la evaluación de seguimiento
10. Cualquier condición médica que, en opinión del Investigador, impondría un riesgo excesivo para el paciente; los ejemplos de tales condiciones incluyen cualquier enfermedad renal preexistente (aguda o crónica, a menos que se considere que la insuficiencia renal es secundaria a MM), hipertensión, trastorno convulsivo activo o enfermedades pulmonares que supondrían un riesgo excesivo para el paciente
11. El paciente tiene hipersensibilidad al boro, manitol sacarosa, histidina (como base y sal de clorhidrato) y polisorbato 80 o cualquiera de los componentes de la terapia de estudio, incluidos los medicamentos profilácticos necesarios.
12. Seropositividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección viral activa por hepatitis B o C
13. Neuropatía >= grado 3 o neuropatía dolorosa >= grado 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] version [v]4.03)
14. Anomalías gastrointestinales, incluida la obstrucción intestinal, incapacidad para tomar medicamentos orales, necesidad de alimentación intravenosa (IV), úlcera péptica activa o procedimientos quirúrgicos previos o resección intestinal que afecten la absorción