Pembrolizumab (MK-3475) en pacientes con MM con enfermedad residual

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna de células B caracterizada por la presencia de infiltración de la médula ósea por células plasmáticas clonales que generalmente secretan un componente monoclonal en el suero o la orina. Es la segunda neoplasia maligna hematológica más frecuente, después de los linfomas no Hodgkin, y representa aproximadamente el 10% de todos los tumores hematológicos y el 1% de todos los cánceres. El tratamiento de MM ha permanecido sustancialmente sin cambios durante algún tiempo (revisado en con agentes alquilantes como melfalán en combinación con esteroides siendo el estándar de oro durante más de 25 años). Posteriormente, en la década de 1970, otros fármacos como la carmustina o la vincristina se combinaron con melfalán, ciclofosfamida o esteroides dando lugar a los regímenes quimioterapéuticos; y diez años más tarde se introdujeron en la práctica clínica altas dosis de melfalán con trasplante autólogo de células madre (TACM). Todos estos esquemas de tratamiento dieron como resultado una supervivencia global de alrededor de 30 meses hasta 1994 con una ligera mejoría en los cinco años siguientes, probablemente debido a la introducción del ASCT y mejores medidas de atención de apoyo. Finalmente, en la primera década de este siglo se han descubierto y aprobado algunos fármacos nuevos con mecanismos de acción novedosos y clara actividad antimieloma. En este sentido, varios estudios han demostrado la actividad del inhibidor del proteasoma bortezomib y los agentes inmunomoduladores talidomida y lenalidomida en pacientes con MM recidivante/refractario. La aparición de estos fármacos ha supuesto una clara mejora en la evolución de estos pacientes en los últimos años, con un aumento de la mediana de supervivencia global de hasta cinco años.

Sin embargo, a pesar de este claro progreso, la mayoría de los pacientes (si no todos) finalmente recaen y el resultado de los pacientes con MM una vez que se vuelven refractarios o no son elegibles para recibir bortezomib o un IMID es bastante pobre con una supervivencia inferior a un año. Por lo tanto, las nuevas opciones terapéuticas son sigue siendo necesario para estos pacientes en recaída o refractarios. En este sentido, actualmente se están explorando en el ámbito preclínico y clínico varios fármacos que se dirigen a mecanismos específicos de las células tumorales.(10) Algunos ejemplos de los más prometedores de estos agentes dirigidos son los inhibidores del proteosoma de segunda generación o los agentes inmunomoduladores, los inhibidores de la desacetilasa (DACi), el inhibidor de la proteína del huso de la cinesina filanesib y varios anticuerpos monoclonales.

Pembrolizumab (MK-3475) Función del eje de la muerte celular programada 1 (PD-1) y mecanismo de acción de MK-3475 La interacción entre el receptor y el ligando de la muerte celular programada 1 (PD-1) es una vía principal secuestrada por los tumores para suprimir el control inmunitario . La función normal de PD-1, expresada en la superficie celular de las células T activadas en condiciones saludables, es modular negativamente las respuestas inmunitarias excesivas o no deseadas, incluidas las reacciones autoinmunes.

PD-1 y los miembros de la familia son glicoproteínas transmembrana de tipo I que contienen un dominio de tipo variable de Ig (tipo V) responsable de la unión del ligando y una cola citoplásmica responsable de la unión de las moléculas de señalización. La cola citoplásmica de PD-1 contiene dos motivos de señalización basados ​​en tirosina, un motivo de inhibición basado en tirosina de inmunorreceptor (ITIM) y un motivo de cambio basado en tirosina de inmunorreceptor (ITSM). Luego de la estimulación de las células T, PD-1 recluta las tirosina fosfatasas, SHP-1 y SHP-2, al motivo ITSM dentro de su cola citoplásmica, lo que conduce a la desfosforilación de moléculas efectoras como CD3ζ, PKCθ y ZAP70, que están involucradas. en la cascada de señalización de células T CD3.

PD-1 (codificado por el gen Pdcd1) es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas (Ig) relacionado con CD28 y CTLA-4 que se ha demostrado que regula negativamente la señalización del receptor de antígeno tras la participación de sus ligandos (PD-L1 y/o PD-L2 ). El mecanismo por el cual PD-1 modula a la baja las respuestas de las células T es similar, pero distinto, al de CTLA-4, ya que ambas moléculas regulan un conjunto superpuesto de proteínas de señalización. Se demostró que PD-1 se expresa en linfocitos activados, incluidos linfocitos T CD4+ y CD8+ periféricos, linfocitos B, regs T y células asesinas naturales. También se ha demostrado la expresión durante el desarrollo tímico en células T CD4-CD8- (doble negativas), así como en subconjuntos de macrófagos y células dendríticas.(20) Los ligandos para PD-1 (PD-L1 y PD-L2) se expresan constitutivamente o se pueden inducir en una variedad de tipos de células que incluyen tejidos no hematopoyéticos y en varios tumores. Ambos ligandos son receptores transmembrana de tipo 1 que contienen dominios similares a IgV e IgC en la región extracelular y contienen regiones citoplasmáticas cortas sin motivos de señalización conocidos. La unión de PD-L1 o PD-L2 a PD-1 inhibe la activación de células T desencadenada a través del receptor de células T. PD-L1 se expresa a niveles bajos en varios tejidos no hematopoyéticos, más notablemente en el endotelio vascular; mientras que PD-L2 solo se expresa de manera detectable en células presentadoras de antígenos que se encuentran en tejido linfoide o entornos inflamatorios crónicos. Se cree que PD-L2 controla la activación de las células T inmunitarias en los órganos linfoides, mientras que PDL1 sirve para amortiguar la función injustificada de las células T en los tejidos periféricos. Aunque los órganos sanos expresan poca (o ninguna) PD-L1, se demostró que una variedad de cánceres expresan niveles abundantes de este inhibidor de células T. Se ha encontrado que la alta expresión de PD-L1 en las células tumorales (y en menor medida de PD-L2) se correlaciona con un mal pronóstico y supervivencia en varios tipos de cáncer, incluido el CCR, el carcinoma pancreático, el CHC y el carcinoma de ovario. Además, se ha sugerido que PD-1 regula la expansión de células T específicas de tumores en pacientes con melanoma. La correlación observada del pronóstico clínico con la expresión de PD-L1 en múltiples cánceres sugiere que la vía PD-1/PD-L1 desempeña un papel fundamental en la evasión inmunitaria tumoral y debe considerarse como un objetivo atractivo para la intervención terapéutica.

MK-3475 (anteriormente conocido como SCH 900475) es un anticuerpo monoclonal humanizado (mAb) potente y altamente selectivo del isotipo IgG4/kappa diseñado para bloquear directamente la interacción entre PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2. Este bloqueo mejora la actividad funcional de los linfocitos diana para facilitar la regresión del tumor y, en última instancia, el rechazo inmunitario.

• Experiencia clínica con MK-3475 Se están realizando varios ensayos clínicos en melanoma avanzado, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del tracto urotelial, cáncer de mama triple negativo, cáncer gástrico y neoplasias malignas hematológicas (incluido el mieloma múltiple latente). Un ensayo de fase I en combinación con lenalidomida y dexametasona ahora está reclutando pacientes con MM. .
• Justificación para usar MoAb anti-PD1 como consolidación en MM PD-L1 se expresa en la mayoría de las células plasmáticas de MM, y la sobreexpresión de PD-L1 mejoró la invasividad de MM y hizo que las células tumorales fueran menos susceptibles a los linfocitos T citotóxicos (CTL). Este efecto se alivió mediante el tratamiento con anticuerpos anti-PD-L1, lo que demuestra la importancia de la vía PD-1/PD-L1 en este proceso. Además, un informe reciente demostró niveles elevados de PD-L1 en células MM junto con expresión mejorada de PD-1 en células T con un fenotipo "agotado". Los efectos inmunosupresores del mieloma son superados por el bloqueo de PD-L1.(32) Un ensayo clínico de fase 1 realizado en neoplasias malignas hematológicas avanzadas utilizando CT-011 mostró respuestas clínicas en 6 de 17 pacientes, incluida la enfermedad estable en pacientes con MM.

Además, un experimento reciente realizado por nuestro grupo mostró que los pacientes con MM en remisión serológica completa pero con enfermedad residual tienen una clara sobreexpresión de las moléculas en esta vía tanto en las células tumorales como en los linfocitos T. Y eso fue muy claro cuando se comparó con pacientes con MM en CR inmunofenotípica (es decir, sin células residuales en la médula ósea por citometría de flujo). Esto podría estar sugiriendo que esta vía puede ser la responsable, al menos parcialmente, de la imposibilidad de erradicar las células tumorales en estos pacientes.