La asociación de SAA con la apolipoproteína B afecta el riesgo cardiovascular

Carga clínica de ECV: la ECV es la principal causa de muerte en los países desarrollados y la población de VA no es una excepción. A pesar de décadas de investigación, avances técnicos y farmacológicos, las ECV siguen siendo un importante problema de salud pública. Esto se debe en parte a nuestra capacidad limitada para identificar sujetos con mayor riesgo de eventos CVD y, por lo tanto, a los mejores candidatos para terapias farmacológicas de reducción de riesgos, y en parte debido al uso incompleto o la eficacia de las terapias actualmente disponibles. Los estudios epidemiológicos han identificado los principales factores de riesgo de ECV, incluidos el colesterol LDL elevado, el colesterol HDL bajo, la hipertensión, el tabaquismo y la diabetes. Sin embargo, a pesar de dirigirse a las personas con estos factores de riesgo con intervenciones farmacológicas agresivas, las ECV siguen siendo un importante problema de salud pública. Además, incluso en individuos con factores de riesgo que son tratados con intervenciones farmacológicas o de estilo de vida, las tasas de eventos de ECV son más altas que en aquellos que nunca tuvieron los factores de riesgo. Datos epidemiológicos recientes que evaluaron las métricas de salud cardiovascular identificadas por la American Heart Association informaron que la prevalencia de tener factores de riesgo de ECV en niveles ideales es < 2%10; lo que implica que >98% de la población es candidata para la reducción del riesgo. Claramente, los sistemas de salud no pueden hacer frente a las intervenciones farmacológicas para poblaciones objetivo tan enormes. Por lo tanto, se necesitan marcadores de estratificación de riesgo adicionales para identificar a aquellos con mayor riesgo de eventos y, por lo tanto, con mayor probabilidad de beneficio. Se han estudiado varios biomarcadores, incluidos los reactivos de fase aguda, la proteína C reactiva (CRP) y el amiloide sérico A (SAA), por su papel en la predicción de eventos CVD. Tanto la CRP como la SAA están crónicamente elevadas en personas con obesidad, síndrome metabólico (MetS), diabetes, artritis reumatoide, lupus y otras afecciones inflamatorias crónicas asociadas con mayores tasas de ECV, lo que plantea la cuestión de si estos biomarcadores simplemente reflejan el riesgo subyacente o juegan un papel causal. papel en la ECV. Aunque la evidencia emergente ha puesto en duda el papel de la PCR como factor causal, los investigadores y otros demostraron recientemente que SAA es directamente aterogénico en modelos animales. Por lo tanto, además de su papel como biomarcador de CVD, SAA puede desempeñar un papel causal en CVD.

SAA: SAA es una familia de proteínas de fase aguda sintetizadas principalmente en el hígado. En individuos sanos, las concentraciones de SAA son < 5 mg/l, pero durante una respuesta de fase aguda, el SAA puede aumentar hasta 1000 mg/l durante unos días y luego vuelve rápidamente a los niveles iniciales. Sin embargo, los estados inflamatorios crónicos como la obesidad, MetS, diabetes, artritis reumatoide, etc., están asociados con concentraciones de SAA persistente y significativamente elevadas de 30-100 mg/L. Se propone que las elevaciones agudas de SAA desempeñen un papel importante en la respuesta a la lesión y la inflamación, participando en el suministro de colesterol a los tejidos lesionados, el reclutamiento de células inflamatorias y la inducción de citocinas de reparación tisular. Sin embargo, las elevaciones crónicas de SAA que ahora prevalecen en la sociedad moderna probablemente reflejen una respuesta desadaptativa y numerosos estudios ahora están examinando los roles potenciales de SAA en la patología de la enfermedad. Utilizando modelos murinos en los que se sobreexpresa SAA en fase aguda, los investigadores y otros demostraron aumentos directos en el desarrollo de aterosclerosis.

SAA y lipoproteínas que contienen apolipoproteína B (apoB): SAA es una apolipoproteína que se une a lípidos y SAA libre de lípidos no se ha encontrado in vivo. El dogma es que SAA es exclusivamente una lipoproteína asociada a HDL; sin embargo, los investigadores y otros han informado SAA en lipoproteínas que contienen apoB tanto en ratones como en humanos. Varios estudios han informado sobre un complejo denominado SAA-LDL asociado con componentes de MetS, remanente como partículas de colesterol, tabaquismo, intervenciones en el estilo de vida y tratamiento con estatinas. Estos estudios sugieren que SAA-LDL es un factor de riesgo para ECV. En nuevos estudios preliminares, los investigadores demuestran que SAA tiene una asociación diferencial de lipoproteínas en la diabetes y en el metabolismo de lipoproteínas posprandial, y los investigadores demuestran que la presencia de SAA en las lipoproteínas apoB aumenta su unión a proteoglicanos, un paso clave en el desarrollo de la aterosclerosis. Por lo tanto, la evidencia emergente sugiere que la presencia de SAA en las lipoproteínas apoB puede ser un nuevo factor de riesgo de ECV, desempeñar un papel causal en la aterosclerosis y, por lo tanto, ser un objetivo terapéutico.

Metabolismo posprandial de apoB-lipoproteínas: Las distintas lipoproteínas se definen en función de criterios de tamaño y densidad, así como de sus constituyentes proteicos. Sin embargo, incluso dentro de cada clase de lipoproteína existe una heterogeneidad considerable, ya que las partículas experimentan una remodelación continua. Brevemente, los lípidos consumidos en la dieta se asocian con apoB-48 para formar quilomicrones, que se transportan en los vasos linfáticos intestinales antes de ingresar al torrente sanguíneo. Varias enzimas actúan sobre los quilomicrones recién formados, desplazando los lípidos y las proteínas entre los quilomicrones y las HDL antes de que el hígado absorba los restos de quilomicrones. El hígado vuelve a empaquetar los lípidos en partículas VLDL que contienen apoB-100. La hidrólisis de VLDL da como resultado partículas de apoB-100 más pequeñas llamadas remanentes de VLDL o lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). En conjunto, estas partículas se denominan lipoproteínas ricas en triglicéridos (TGRL).

La remodelación en curso de TGRL por varias lipasas conduce a la formación de LDL. Las LDL pueden ser absorbidas por los tejidos periféricos, incluida la vasculatura, o por el hígado. La retención subendotelial de partículas que contienen apoB inicia la aterosclerosis.

Lipoproteínas posprandiales y ECV: Los niveles elevados de colesterol LDL y los niveles bajos de colesterol HDL son factores de riesgo documentados de ECV y contribuyen causalmente a la aterogénesis. Sin embargo, las personas con obesidad, MetS y diabetes normalmente no tienen colesterol LDL elevado; su dislipidemia se caracteriza por triglicéridos elevados y colesterol HDL bajo. El papel de los triglicéridos como factor de riesgo de ECV sigue siendo controvertido; sin embargo, los triglicéridos posprandiales pueden ser un factor de riesgo más significativo que los triglicéridos en ayunas. Dado que los seres humanos pasan la mayor parte de su vida en el estado posprandial, existe un interés continuo en el papel del metabolismo de las lipoproteínas posprandiales en el riesgo de ECV. Sin embargo, la mayoría de los estudios se han basado en muestras de lipoproteínas en ayunas; los triglicéridos son el componente lipoproteico más afectado por el consumo de alimentos. Los mecanismos que explican el exceso de prevalencia de CVD en MetS y sujetos diabéticos más allá de lo previsto por los factores de riesgo de CVD tradicionales siguen sin estar claros; sin embargo, los estados de resistencia a la insulina se caracterizan por una mayor producción intestinal de apoB48, una mayor producción de TGRL y un retraso en la eliminación de lipoproteínas, lo que puede contribuir a la prevalencia de ECV. La retención de lipoproteínas que contienen apoB en la pared vascular por la interacción iónica entre apoB y proteoglicanos conduce al inicio de la aterosclerosis. La lipólisis de VLDL duplica con creces su capacidad para atravesar el endotelio y depositar lípidos en el espacio subendotelial. Los TGRL tienen proporcionalmente más triglicéridos que colesterol: sin embargo, su tamaño significa que pueden depositar de 5 a 20 veces más colesterol por partícula en el espacio subendotelial en comparación con una partícula LDL. El aumento de la producción de TGRL y el retraso en la eliminación de partículas aumentan la probabilidad de retención de partículas y depósito de colesterol en el espacio subendotelial. Los investigadores tienen nuevos datos preliminares que demuestran que la presencia de SAA en lipoproteínas que contienen apoB aumenta su unión a proteoglicanos. Los investigadores proponen que la mayor presencia de SAA en las lipoproteínas posprandiales que contienen apoB en estados de resistencia a la insulina aumenta la aterogenicidad de estas partículas y podría ser un mecanismo que explique el aumento de la prevalencia de ECV en estados de resistencia a la insulina como el síndrome metabólico y la diabetes.

Metabolismo de HDL: Al igual que VLDL y LDL, HDL comprende una gama de partículas; sin embargo, HDL no contiene apoB, sino que contiene apoA-I. HDL a menudo se separa en dos clases principales por tamaño y densidad: el HDL2 grande y el HDL3 más pequeño. Como se discutió anteriormente, HDL experimenta un intercambio continuo de lípidos con varias partículas de lipoproteínas que contienen apoB. Un cambio en la estructura o composición de las lipoproteínas por varias enzimas se denomina remodelación. Por lo general, se cree que la HDL es una lipoproteína ateroprotectora debido a su capacidad para transportar el colesterol desde la periferia hasta el hígado. Además, HDL tiene una serie de otras propiedades beneficiosas que incluyen funciones antiinflamatorias y antioxidantes. En estados de resistencia a la insulina, los niveles de HDL tienden a ser bajos y algunos estudios sugieren que sus propiedades beneficiosas se reducen. La remodelación de las lipoproteínas afecta su funcionalidad y vida media; por ejemplo, la remodelación de HDL por CETP (que transfiere triglicéridos de TGRL a HDL y éster de colesterol de HDL a TGRL) predispone a HDL a un mayor catabolismo y se cree que contribuye a los niveles más bajos de HDL observados en estados de resistencia a la insulina. Aunque el paradigma es que SAA es una lipoproteína asociada a HDL, en estudios preliminares los investigadores han encontrado SAA en partículas apoB en personas resistentes a la insulina en el período posprandial. Sin embargo, no está claro cómo SAA se asocia con partículas de lipoproteína HDL o apoB.

Asociación de lipoproteína SAA: en el contexto de una respuesta de fase aguda, los niveles de SAA pueden aumentar hasta 1000 veces; sin embargo, incluso a estos niveles tan elevados, el SAA se encuentra exclusivamente en las partículas de HDL. Por lo tanto, no hay evidencia de una "capacidad máxima" de HDL para SAA. No se comprende completamente cómo SAA se asocia con HDL o con partículas de lipoproteína apoB. Se cree que el SAA es producido por el hígado en una forma libre de lípidos y se une a las lipoproteínas extracelularmente, o en el plasma Se ha demostrado que el SAA induce la biogénesis de HDL a través del casete 1 de unión de ATP (ABCA1), que puede ser un mecanismo importante por el cual SAA se asocia con HDL. Los estudios murinos que utilizaron ratones knockout demostraron que, en ausencia de HDL, se encontró SAA en las partículas de apoB. Sin embargo, los investigadores y otros han informado SAA en partículas apoB a pesar de la presencia de HDL. En nuevos estudios preliminares, los investigadores encontraron que la remodelación de HDL condujo a la liberación tanto de apoA-I pobre en lípidos como de SAA pobre en lípidos, y que SAA pobre en lípidos se asocia con partículas apoB. Por lo tanto, la remodelación de HDL, particularmente en el período posprandial, puede conducir a que SAA cambie de partículas de HDL a apoB; alternativamente, SAA podría asociarse con partículas apoB durante su secreción hepática. Tanto la remodelación de HDL como la secreción de partículas de apoB hepática aumentan en condiciones de resistencia a la insulina.

Papel de las interacciones lipoproteína-proteoglicano en la aterogénesis: existen varias hipótesis sobre lo que desencadena el inicio de la aterosclerosis, con la hipótesis de "Respuesta a la retención" bien respaldada por evidencia biomédica. Como se describe en esta teoría, las lesiones tempranas de la estría grasa se inician mediante el depósito de lipoproteínas aterogénicas (LDL y TGRL) en la matriz subendotelial mediante su retención por proteoglicanos de la matriz extracelular. Los estudios muestran que las lipoproteínas migran dentro y fuera del espacio subendotelial, pero una vez que se unen a los proteoglicanos, estas lipoproteínas se retienen en esta región, se vuelven más susceptibles a la oxidación y otras modificaciones, y son captadas por macrófagos que conducen a la formación de células espumosas. Los TGRL pueden ser incluso más aterogénicos que las LDL, ya que no necesitan modificaciones para que los macrófagos los absorban, y liberan de 5 a 20 veces más colesterol que las LDL por partícula. Los investigadores han demostrado la presencia de SAA en partículas de lipoproteínas que contienen apoB en ratones, y lo confirmaron recientemente en humanos. En estudios preliminares, los investigadores demuestran que la presencia de SAA en las lipoproteínas apoB mejora su unión a proteoglicanos. Los investigadores proponen que la presencia de SAA en las lipoproteínas que contienen apoB mejora su retención y aumenta la aterogénesis.