Pevonedistat solo y en combinación con quimioterapia en pacientes con mesotelioma

Criterios de inclusión:

Ambas cohortes:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de mesotelioma pleural o peritoneal maligno epitelioide, sarcomatoide o de tipo mixto que no sea susceptible de cirugía.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible de acuerdo con los criterios RECIST modificados para mesotelioma pleural o RECIST estándar para mesotelioma peritoneal. Los pacientes deben tener disponible una muestra de tejido adecuada para el perfil molecular con MSK-IMPACT (bloque de tejido archivado o 15-20 portaobjetos sin teñir). Los pacientes firmarán un documento informado por separado (IRB #12-245) para permitir que esto se realice.
• Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 70%.
• Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.

• Valores de laboratorio clínico dentro de los siguientes parámetros (repetir si es más de 7 días antes de la primera dosis):

  °Albúmina > 2,7 g/dL

• Los pacientes deben tener una función hepática adecuada definida por:

  • AST y ALT ≤ 2,5 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ límite superior de la normalidad (ULN) excepto en pacientes con síndrome de Gilbert. Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina directa es ≤1,5 ​​x LSN de la bilirrubina directa.

• Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea definida por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL.

• Pacientes mujeres que

  • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O
  • Si están en edad fértil:
  • Aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método anticonceptivo adicional (barrera) efectivo, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (no se deben usar condones femeninos ni masculinos). juntos), o
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femenino y masculino no deben usarse juntos), o
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).
• Consentimiento informado firmado

Cohorte 1:

• Los pacientes deben haber recibido al menos uno y no más de cuatro regímenes previos de terapia sistémica. Al menos uno de los regímenes debe haber incluido pemetrexed y un platino.
• Los pacientes deben tener MM que alberga una mutación NF2 que se cree que causa la pérdida funcional de la proteína NF2 según lo determine cualquier plataforma NGS certificada por CLIA lab o la pérdida de NF2 debe estar documentada por IHC certificado por CLIA.

Cohorte 2:

• Los pacientes no deben haber recibido previamente tratamiento con quimioterapia para MM.
• Los pacientes no deben tener neuropatía periférica ≥ grado 2.
• Los pacientes no deben tener déficit auditivos > grado 2.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que actualmente reciben radioterapia o que han recibido radiación dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la terapia. Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general) o pacientes que puedan requerir una cirugía mayor durante el curso de El estudio.
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene cualquier evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a resección.
• Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.
• Pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico.

• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

  • Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como:
  • angina inestable
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Hear Association [NYHA]
  • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis (los pacientes que tuvieron cardiopatía isquémica como SCA, MI y/o revascularización más de 6 meses antes de la selección y que no tengan síntomas cardíacos pueden inscribirse.
  • Miocardiopatía
  • Arritmia clínicamente significativa:
  • Fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes.
  • Fibrilación auricular permanente [fib], definida como fibrilación continua ≥ 6 meses.
  • Fibrilación persistente, definida como fibrilación sostenida que dura > 7 días y/o requiere cardioversión en las 4 semanas previas a la selección
  • Grado 3 fibrilación definida como sintomática y controlada médicamente de forma incompleta, o controlada con un dispositivo (p. marcapasos) o ablación
  • Los pacientes con fibrilación auricular paroxística o fibrilación < Gr 3 durante un período de al menos 6 meses pueden inscribirse siempre que su tasa se controle con un régimen estable.
  • Desfibrilador cardioversor implantable
  • Estenosis aórtica y/o mitral de moderada a grave u otra valvulopatía (en curso)
  • Hipertensión pulmonar sintomática
  • Infección activa que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos intravenosos dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio.
  • Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH
• Antígeno de superficie de hepatitis B conocido seropositivo o infección de hepatitis C activa conocida o sospechosa la carga viral. Los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable.
• Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente grave
• Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg).
• Intervalo QT corregido de frecuencia prolongada (QTc) ≥500 mseg, calculado de acuerdo con las pautas institucionales.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % evaluada mediante ecocardiograma o angiografía con radionúclidos.
• Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC).
• Pacientes mujeres que estén amamantando y amamantando o que tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes de sexo femenino que tengan la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
• Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
• Pacientes con una segunda neoplasia maligna actualmente activa que requiere tratamiento.
• Tratamiento con inductores de enzimas metabólicas clínicamente significativos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los inductores de enzimas metabólicas clínicamente significativos no están permitidos durante este estudio.