Prediabetes y aterosclerosis coronaria no obstructiva.

INTRODUCCIÓN La prediabetes es una condición patológica heterogénea diagnosticada por la evidencia de glucosa plasmática en ayunas de ≥5.6 mmol/L pero <7.0 mmol/L (100-125 mg/dL; glucosa alterada en ayunas [IFG]), una glucosa a las 2 horas de ≥ 7.8 mmol/L pero <11.1 mmol/L durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa (GTT) de 75 g (140-199 mg/dL; intolerancia a la glucosa [IGT]), o una hemoglobina plasmática (Hb) A1c de ≥5.7% pero <6,5%. Los datos epidemiológicos confirman la prediabetes como una enfermedad en aumento con una prevalencia en la población adulta de Estados Unidos >38%. Sin embargo, los prediabéticos presentan un mayor riesgo de desarrollar diabetes y enfermedad cardiovascular, por lo que se asocian a un peor pronóstico. El mecanismo patogénico común que relaciona la prediabetes con la enfermedad cardiovascular está representado por la aparición temprana de disfunción de las arterias coronarias. Parece intuitivo especular que, en prediabéticos, la hiperglucemia puede condicionar tempranamente la disfunción de la arteria coronaria, por una hiperactivación de los procesos inflamatorios y oxidativos a nivel del endotelio que cubre la superficie íntima de los vasos coronarios. Hasta la fecha, la disfunción de la arteria coronaria en prediabéticos está bien caracterizada por la disfunción del endotelio inducida por hiperglucemia. De hecho, la disfunción endotelial en prediabéticos se caracteriza por una pérdida de vasodilatación en respuesta al estrés inducido por la liberación de un manguito oclusivo (dilatación mediada por flujo) o estímulos farmacológicos que provocan la activación de la óxido nítrico (NO) sintasa, como la acetilcolina. Además, en prediabéticos la hiperglucemia puede inducir una disfunción endotelial evidente en la patogénesis temprana de la aterosclerosis, como puede ser para pacientes con estenosis coronaria no obstructiva (NOCS). Sin embargo, esta insurgencia temprana de la disfunción de la arteria coronaria en los prediabéticos puede conducir secundariamente a un peor pronóstico por un número creciente de eventos cardíacos adversos mayores (MACE). Por otro lado, actualmente existe una gran discordancia en la literatura acerca de la correlación entre NOCS en prediabéticos y los resultados clínicos asociados. De hecho, los autores informaron recientemente que los prediabéticos asintomáticos reclutados para la detección temprana de la enfermedad de las arterias coronarias y evaluados mediante angiografía por tomografía computarizada coronaria no se asociaron con un mayor riesgo de aterosclerosis coronaria subclínica. Por el contrario, debido a que la hiperglucemia puede inducir en prediabéticos una mayor expresión de vías inflamatorias y oxidativas, estas múltiples vías moleculares alteradas pueden condicionar en consecuencia una disfunción endotelial. Sin embargo, los datos limitados son realmente evidentes sobre el impacto del estado glucémico en el riesgo de aterosclerosis coronaria subclínica en pacientes prediabéticos NOCS en comparación con pacientes normoglucémicos. Por lo tanto, la hipótesis del estudio del autor será, en primer lugar, que los prediabéticos NOCS frente a los normoglucémicos pueden presentar un nivel más alto de marcadores inflamatorios y oxidativos. En segundo lugar, estas vías alteradas pueden conducir a una disfunción endotelial temprana también en presencia de NOCS monovaso. Finalmente, este estado patogénico puede condicionar posteriormente el peor pronóstico en prediabéticos frente a normoglucémicos. De hecho, el objetivo del estudio de los autores será investigar la disfunción endotelial y los MACE relacionados a los 24 meses de seguimiento en sujetos prediabéticos frente a normoglucémicos con diagnóstico de NOCS monovaso diagnosticado mediante angiografía coronaria e infusión de acetilcolina.

MÉTODOS Los autores examinarán en el Departamento de Cardiología, Hospital Cardarelli, Nápoles, Italia, y en el Departamento de Enfermedades Cardiovasculares, Fundación de Investigación y Atención Juan Pablo II, Campobasso, Italia, a pacientes con angina de pecho estable, con una prueba de esfuerzo positiva para isquemia miocárdica. , y sin cambios en la frecuencia, duración o intensidad de los síntomas clínicos dentro de las 4 semanas, y referido para angiografía de la arteria coronaria. Sin embargo, estos pacientes recibirán una angiografía coronaria, y 267 pacientes con evidencia de NOCS (estenosis luminal <50%) de la coronaria descendente anterior izquierda (LAD) y ninguna reserva de flujo fraccional fisiológicamente significativa (FFR >0.80), ingresarán prospectivamente en un base de datos. Tras el diagnóstico de LAD-NOCS monovaso, los autores evaluarán en estos pacientes la función vascular coronaria endotelial al inicio y después de cada infusión de acetilcolina. Sin embargo, estos pacientes se dividirán en sujetos con función endotelial normal frente a sujetos con disfunción endotelial. Pacientes sin enfermedad coronaria detectada por angiografía coronaria, presencia de estenosis tanto obstructiva como no obstructiva, fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50%, infarto de miocardio previo, intervención coronaria percutánea previa y/o injerto de bypass coronario, miocardiopatía de Tako-tsubo, miocarditis, Se excluirán insuficiencia renal o accidente cerebrovascular. Hasta la fecha, 86 prediabéticos emparejados por puntuación de propensión (PSM) y 86 normoglucémicos PSM se inscribirán consecutivamente en el estudio. La prediabetes se definirá por IFG e IGT con un valor de HbA1c en el rango de 6,4% (1). Los análisis de todos los datos angiográficos serán realizados por los cardiólogos intervencionistas, ciegos a la categorización de los pacientes, quienes revisarán los casos seleccionados con NOCS. Después de un ayuno nocturno, los niveles de glucosa en plasma y hemoglobina glicosilada (HbA1c) se medirán mediante ensayos enzimáticos. En el Departamento de Ciencias Médicas, Quirúrgicas, Neurológicas, del Envejecimiento y Metabólicas de la Universidad de Campania "Luigi Vanvitelli", Italia, los autores practicarán para todos los pacientes evaluaciones clínicas trimestrales, análisis de rutina, mediciones de los niveles de glucosa en plasma y hemoglobina glicosilada (HbA1c) y evaluación cardiovascular como pacientes ambulatorios durante 24 meses después de la coronariografía. Los criterios de valoración del estudio serán la evaluación del estrés oxidativo, el tono inflamatorio y MACE a los 24 meses de seguimiento. El estudio se llevará a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki. Los comités de ética de todas las instituciones participantes aprobarán el protocolo. Todos los pacientes serán informados sobre la naturaleza del estudio y darán su consentimiento informado por escrito y firmado para participar en el estudio.

Angiografía coronaria y evaluación de la función endotelial. Un médico experimentado realizará una angiografía coronaria de diagnóstico de rutina (General Electric, Discovery IGS 740) mediante el uso de protocolos clínicos estándar. Se realizará angiografía coronaria para discriminar y seleccionar pacientes con LAD monovaso y NOCS, como una estenosis <50% de la luz del vaso, y con una reserva fraccionada de flujo (FFr) >0,80 (8, 9). Tras el diagnóstico de LAD-NOCS monovaso, en estos pacientes los autores evaluarán la función vascular coronaria endotelial al inicio del estudio y después de cada infusión de acetilcolina. Sin embargo, el diámetro de la arteria coronaria se medirá al inicio y después de la infusión de acetilcolina por un investigador independiente cegado a los datos de velocidad Doppler y utilizando un sistema de análisis de imágenes basado en computadora descrito anteriormente. El protocolo de infusión de acetilcolina finalizará cuando se alcance la concentración molar más alta de acetilcolina (1.024 mol/l) (8). El flujo sanguíneo coronario (FSC) dependiente del endotelio se calculará mediante la fórmula: FSC ¼ p(velocidad máxima media)(diámetro de la arteria coronaria/2)2 (8). La reproducibilidad interobservador e intraobservador del cálculo del CBF será de alrededor del 5%. A continuación, se calculará el aumento porcentual máximo del CBF en respuesta a la acetilcolina en comparación con el CBF inicial y todas las mediciones se realizarán en el segmento 5 mm distal a la punta de la guía Doppler. Además, después de cada infusión de acetilcolina, se medirá el diámetro de la arteria coronaria en el mismo segmento del vaso. El efecto máximo de la acetilcolina se expresará como cambio porcentual en el diámetro de la arteria coronaria utilizando angiografía coronaria cuantitativa (QCA, Medis Corporation, Leiden, Países Bajos) (que representa la función endotelial epicárdica) y cambio porcentual en el CBF (que representa la función endotelial microvascular) en relación con línea de base (8).

Análisis bioquímicos. Las muestras de sangre venosa, obtenidas de todos los participantes en el estudio al inicio y durante las fases de seguimiento, se centrifugarán a 3000 rotaciones/min, y las muestras de suero/plasma se recolectarán y almacenarán a -80 °C hasta que se analicen. Los niveles séricos de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP), interleucina 1 (IL1) y 6 (IL 6) y TNF alfa se medirán como un biomarcador inflamatorio. Además, los autores medirán el número de glóbulos blancos (WBC), granulocitos, plaquetas y valores sanguíneos de nitrotirosina como marcadores de estrés oxidativo al ingreso antes de la angiografía coronaria y durante el seguimiento.

Se utilizará el análisis estadístico SPSS versión 23.0 (estadísticas de IBM) para todos los análisis estadísticos. Las variables categóricas se presentarán como frecuencias (porcentajes) y las continuas como media ± desviación estándar. Para las comparaciones entre prediabéticos y normoglucémicos (controles) con función endotelial epicárdica normal y aquellos con disfunción endotelial epicárdica, se desarrollará una puntuación de propensión a partir de las probabilidades previstas de un modelo de regresión logística multivariable que predice mortalidad y eventos según edad, sexo, hipertensión, dislipidemia , antecedentes de tabaquismo, antecedentes familiares, terapias de base, características metabólicas y lesiones coronarias. La supervivencia global y la supervivencia libre de eventos se presentarán mediante las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y se compararán mediante la prueba de rango logarítmico. Luego se utilizarán modelos univariables de Cox para comparar riesgos de eventos. Se informarán los cocientes de riesgos instantáneos (HR) y los intervalos de confianza (IC) del 95 %. Se tomarán valores de P de dos colas < 0,05 para indicar significación estadística.