Efecto de la broncodilatación dual con umeclidinio/vilanterol en pacientes con EPOC, hiperinsuflación e insuficiencia cardiaca (CHHEF)

Ensayo clínico de fase IV, unicéntrico, doble ciego, aleatorizado, cruzado de dos períodos, controlado con placebo, para determinar el efecto del tratamiento con umeclidinio/vilanterol 55/22 μg en comparación con placebo sobre el aumento de la función de la cámara sistólica izquierda durante ejercicio en pacientes con EPOC, hiperinsuflación pulmonar y disfunción ventricular izquierda de leve a moderada.

Los participantes serán pacientes de las consultas externas de los servicios de Cardiología, Neumología y Medicina Interna del Hospital Universitario Gregorio Marañón de Madrid, mayores de 40 años con diagnóstico de EPOC, hiperinsuflación pulmonar con volumen residual superior al 135 % y estable insuficiencia cardíaca con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo entre 35-55%.

Los pacientes serán asignados aleatoriamente (1:1) a umeclidinio/vilanterol 55/22 μg Ellipta durante 14 días, seguido de un período de lavado de 14 días y luego placebo durante 14 días, o los mismos tratamientos en orden inverso.

Los números de aleatorización serán generados por bloques de 4 elementos seleccionados con una lista aleatoria generada por computadora.

Los pacientes, los investigadores, las personas a cargo de las evaluaciones, el patrocinador, el personal de la CRO y los analistas de datos no conocerán la identidad y la asignación de los tratamientos desde el momento de la aleatorización hasta el bloqueo de la base de datos, utilizando los siguientes métodos:

1. Los datos de aleatorización se mantendrán confidenciales hasta el momento del desenmascaramiento (desbloqueo de la base de datos) y no serán accesibles para ninguna otra persona involucrada en el estudio y
2. Las identidades de los tratamientos se ocultarán mediante el uso de medicamentos activos y placebo idénticos en empaque, etiquetado, programa de administración, apariencia y sabor.

Dos períodos de tratamiento cruzados (tratamientos 1 y 2) de 14 días cada uno separados por 14 días de lavado y seguimiento. El tratamiento activo será una combinación de umeclidinio/vilanterol 55/22 μg Ellipta administrado por inhalación una vez al día durante 14 días. El placebo correspondiente se utilizará como control. Cualquier medicamento antihipertensivo y cardiovascular en curso (incluidos los bloqueadores beta si se recetan) se mantendrá estable durante todo el estudio. Se retirarán todos los medicamentos anteriores para la EPOC, excepto los corticosteroides inhalados (si la dosis es estable durante al menos 30 días). Los pacientes recibirán salbutamol como medicación de rescate durante todo el estudio y los respectivos fármacos del estudio en las fases de tratamiento.

Todos los efectos adversos (EA) referidos espontáneamente por los pacientes o durante las visitas serán registrados y notificados. Se recopilarán todos los EA, incluidos aquellos que no se consideren asociados al tratamiento del estudio.

Toda la información clínica se registrará de forma anónima en un sistema e-CRF programado con recursos propios.

Cualquier resultado anormal de las variables del estudio que el investigador considere clínicamente significativo y requiera ajustes o interrupción transitoria o permanente del tratamiento o cualquier tipo de intervención o evaluación diagnóstica para evaluar el riesgo asociado para el paciente será recogido como evento adverso y deberá ser investigado. y monitoreado adecuadamente.

Durante el estudio, los parámetros cardíacos se determinarán mediante ecocardiografía de ejercicio y MRI y serán evaluados por cardiólogos experimentados (con experiencia en MRI cardíaca) ciegos a todos los datos clínicos y relacionados con el ensayo.

La función pulmonar se evaluará mediante pletismografía corporal de volumen constante y espirometría de acuerdo con los estándares de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society.

Los pacientes se someterán a una prueba de ejercicio en bicicleta limitada por síntomas a 30⁰ de decúbito lateral en un ergómetro dedicado (Easystress, Ecogito Medical SPRL, Lieja, Bélgica). La tasa de trabajo se iniciará a 25 W y se incrementará en 15 W cada 3 min. El intercambio de gases se analizará simultáneamente respiración a respiración (Ergostik, Geratherm, Alemania). El volumen sistólico derivado de Doppler, el período de eyección sistólica y el tracto de salida del ventrículo izquierdo, en un punto específico de la válvula aórtica, se medirán según lo recomendado. El área de la sección transversal del tracto de salida del VI se supondrá constante, de modo que el cambio en SV estará determinado por el cambio en la integral de tiempo-velocidad del tracto de salida medida por el Doppler de onda pulsada. Recientemente hemos validado el método derivado de Doppler para medir SV durante el ejercicio.

Los volúmenes basales del VI y la fracción de eyección se medirán utilizando el método biplano de Simpson. Además, las imágenes en modo M de Doppler color se adquirirán al inicio y durante todas las fases del ejercicio, tanto para la fase de eyección como para la diastólica en las ubicaciones del tracto de salida y de entrada, respectivamente. Estos registros han sido validados en estudios clínicos y preclínicos como índices robustos e independientes de la carga de la función de la cámara sistólica global del VI y de la succión diastólica, respectivamente. Además, la diferencia de presión intraventricular de eyección (EIVPD) es un método simple pero muy sensible para detectar cambios sutiles en la función sistólica del VI, indetectables por otros métodos convencionales.

Debido a que con frecuencia los pacientes no alcanzan el umbral anaeróbico durante la ecocardiografía de ejercicio (decúbito…), se realizará una ergoespirometría máxima separada en un cicloergómetro para medir la capacidad máxima de ejercicio. La prueba de ejercicio en bicicleta ergométrica (ER-900, Vyasis, Hochberg, Alemania) comenzará con un período de respiración tranquila durante al menos 3 min seguido de pedaleo sin carga durante 3 min, luego un aumento inmediato en la tasa de trabajo a 10 W y luego por incrementos adicionales de 10 W cada minuto hasta la limitación de los síntomas durante los cuales el intercambio de gases respiración a respiración (es decir, VO2 y VCO2) (Oxycon-pro Vyasis, Hoechberg Alemania) Umbral de lactato (si lo alcanza el paciente) Ventilación máxima y frecuencia cardíaca Se medirá la disnea, la capacidad inspiratoria y los bucles de flujo-volumen del ejercicio (cada 2 min) y la tasa de recuperación de FC . El consumo máximo de oxígeno se definirá como la mayor tasa de trabajo que se mantuvo durante ≥30 s a 50-70 rpm.

A los pacientes se les realizará un estudio de resonancia magnética cardíaca convencional (Philips Achieva 1,5 T) sin gadolinio para evaluar el tamaño de los ventrículos izquierdo y derecho. Además, se obtendrán estudios de contraste de fase para evaluar el gasto cardíaco y las características del flujo a nivel de la aorta y la arteria pulmonar principal, como se describió anteriormente.

Los resultados informados por el paciente se evaluarán mediante la prueba de evaluación de la EPOC (CAT) para medir el estado de salud y el índice de disnea de transición para medir la disnea.

La monitorización de datos externos y la notificación de eventos adversos se contratarán con una CRO independiente, siguiendo los estándares actuales de investigación clínica.

Objetivo primario:

Para abordar el efecto (en comparación con el placebo) de umeclidinio/vilanterol 55/22 μg en el aumento del volumen sistólico durante el ejercicio (desde el inicio).

Objetivos secundarios:

Para abordar el efecto (en comparación con el placebo) de umeclidinio/vilanterol 55/22 μg en la reducción de la hiperinsuflación dinámica (desde el inicio).

Para abordar el efecto (en comparación con el placebo) de umeclidinio/vilanterol 55/22 μg sobre la función cardíaca en reposo (desde el inicio).

Para abordar el efecto (en comparación con el placebo) de 55/22 μg de umeclidinio/vilanterol en las PROM (medición de resultados informados por el paciente) desde el inicio.