Influencia del genotipo CYP2C19 en la seguridad y eficacia de voriconazol en pacientes pediátricos con neoplasias malignas hematológicas

Las infecciones fúngicas invasivas son la principal causa de mortalidad y morbilidad en niños inmunocomprometidos. Se informa que las especies de Aspergillus son los mohos más comunes que causan infecciones invasivas entre los pacientes pediátricos tanto en los Estados Unidos como en Europa.

Voriconazol se recomienda como tratamiento de primera línea para la aspergilosis invasiva. La mayor parte del fármaco sufre metabolismo hepático a través de enzimas citocromos. La enzima citocromo hepática que participa principalmente en el metabolismo de voriconazol es CYP2C19, que se sabe que es altamente polimórfica. Hasta el momento, se han definido más de 30 alelos variantes en el gen que codifica la enzima CYP2C19.

Los polimorfismos en el gen CYP2C19 están asociados con alteraciones en el metabolismo del voriconazol. Se postula que sólo el 35-50% de la población tiene actividad metabólica normal para este fármaco. Los portadores de alelos defectuosos (*2/*2, *2/*3, *3/*3) en el gen CYP2C19 tienen una actividad metabólica más lenta para el voriconazol, mientras que los portadores del alelo *17 tienen una mayor actividad enzimática y una mayor capacidad metabólica para el voriconazol. la droga.

Voriconazol tiene una ventana terapéutica estrecha. Cuando la terapia se inicia con dosis estándar, las diferencias interpersonales en la actividad de CYP2C19 dificultan permanecer en el rango terapéutico óptimo. Además, se informa que las concentraciones de voriconazol en pacientes pediátricos pueden exhibir una variación de hasta 3 veces entre individuos y es extremadamente difícil alcanzar y mantener la concentración terapéutica en niños más pequeños. Dado que las concentraciones séricas bajas causan una disminución de la eficacia, las concentraciones supraterapéuticas pueden causar toxicidad de voriconazol, lo que también conduce a una morbilidad y mortalidad significativas y a costos elevados de tratamiento.

Para garantizar la eficacia y la seguridad deseadas del tratamiento con voriconazol, se recomienda el control terapéutico del fármaco (TDM), pero desafortunadamente, no forma parte de la atención clínica de rutina en muchos hospitales, debido a los frecuentes requisitos de muestreo y análisis de sangre y los altos costos de análisis. Por otro lado, iniciar la terapia con dosis estándar y ajustarla con TDM posteriores puede retrasar la selección de la dosis óptima de voriconazol y brindar un tratamiento efectivo.

Se informa que los pacientes pediátricos que inician la terapia con voriconazol con selección de dosis guiada por farmacogenética alcanzan la concentración sérica de voriconazol objetivo 4 veces más rápido que los pacientes que reciben dosis estándar y se someten a ajustes de dosis posteriores de acuerdo con los resultados de TDM. Por lo tanto, el genotipado de CYP2C19 es fundamental para alcanzar la concentración óptima de voriconazol en tiempos más cortos. La selección de la primera dosis guiada por el genotipo facilitaría alcanzar la concentración sérica de voriconazol objetivo, minimizaría la necesidad frecuente de TDM, evitaría el fracaso del tratamiento y conduciría a mejores resultados clínicos. Por otro lado, los resultados del análisis farmacogenético también se pueden utilizar para ajustar la dosis de otros fármacos que se metabolizan por la misma enzima.

Solo pudimos ubicar un acta de conferencia que informó el efecto de los polimorfismos CYP2C19 sobre la seguridad del uso de voriconazol en 6 pacientes en la población turca. La literatura actual es limitada y las pautas no hacen una recomendación clara sobre las selecciones de dosis guiadas por farmacogenética. Por lo tanto, para construir algoritmos seguros de selección de dosis guiados por la farmacogenética, se requieren más datos en ese campo.

Este estudio está diseñado para determinar prospectivamente la influencia de los polimorfismos de CYP2C19 en la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas relacionadas con voriconazol durante el período de seguimiento del estudio y en la eficacia del tratamiento/profilaxis con voriconazol. Las muestras para el análisis farmacogenético se almacenarán para estudios posteriores según el criterio del participante y de los padres.

MÉTODO Se trata de un estudio observacional de cohortes multicéntrico.

Población de estudio:

Pacientes con edades entre ≥2 años y <18 años hospitalizados en clínicas de hematología pediátrica en centros de investigación (Hospital Universitario Dokuz Eylul, Hospital Universitario Ege, Hospital de Investigación y Capacitación Tepecik de la Universidad de Ciencias de la Salud de Izmir) debido a una neoplasia maligna hematológica (leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide) y recibir voriconazol como parte de la profilaxis o el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas.

Recopilación de datos y muestras 1.1.1. Recopilación de datos: Al inicio del estudio, la información demográfica y clínica se registrará directamente de todos los pacientes y se complementará con sus registros médicos. Todos los pacientes serán seguidos por el equipo de investigación diariamente durante los primeros 7 días posteriores al inicio del tratamiento con voriconazol, y luego los días 14, 30 y 60. Todo el seguimiento será inicialmente a través de la evaluación de los registros médicos, con la entrada de datos adicionales del paciente directamente. Los registros médicos incluyen: el sistema electrónico de registro hospitalario (PROBEL), registros de pacientes en papel y otros documentos de seguimiento de pacientes.

Durante la atención clínica de rutina, un becario de hematología pediátrica y/o un pediatra controlan diariamente las RAM. En los días uno a siete después del inicio de voriconazol, los investigadores registrarán estas evaluaciones clínicas diariamente; también capturarán estos datos los días 14 y 30.

Para los participantes que habían comenzado el tratamiento activo con voriconazol antes de ser reclutados, o que fueron reclutados durante la fase de mantenimiento de su régimen de voriconazol, el equipo de investigación evaluará sus registros médicos retrospectivamente entre el momento del reclutamiento y el día uno de su tratamiento activo con voriconazol para detectar ADR.

En los días 30 y 60, la supervivencia del paciente se registrará mediante la revisión de los registros del paciente únicamente.

La respuesta al tratamiento (eficacia) se determinará según los criterios de consenso de EORTC/MSG. Estos datos se obtendrán en todos los puntos de seguimiento (del día uno al siete, y los días 14, 30 y 60).

1.1.2.Recolección de muestras: 1.1.2.1.Muestras para análisis PGx: Todos los pacientes pediátricos con una neoplasia hematológica maligna (leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda) hospitalizados en los centros de estudio mencionados anteriormente y sus padres serán informados del estudio. Aquellos que acepten participar donarán 2 ml de muestra de sangre recolectada en un tubo de EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) el primer día mientras se toman muestras de sangre del paciente para fines clínicos de rutina diarios (sin necesidad de ninguna otra inserción de aguja). Las muestras para el análisis PGx se codificarán y almacenarán de forma segura en el Hospital Universitario Dokuz Eylul, Departamento de Farmacología Médica. Las muestras se almacenarán a -80 grados centígrados hasta que se agoten. El análisis de PGx se realizará en el Departamento de Genética Médica del Hospital Universitario Dokuz Eylul al final del estudio. No se informará a los participantes ni a los médicos sobre el genotipo del participante durante el período de estudio. La atención clínica del participante no se verá afectada de ninguna manera por participar en el estudio.

1.1.2.2. Muestras para la determinación de la concentración de voriconazol: Los pacientes que comiencen a usar voriconazol como parte de la profilaxis o el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas La segunda muestra de sangre de 2 ml se recolectará en un tubo con tapa roja el quinto día (novena dosis) de tratamiento antes de la dosis matutina de voriconazol, de nuevo mientras se extrae sangre como parte de la atención clínica habitual (sin necesidad de ninguna otra inserción de aguja) para determinar la concentración mínima de voriconazol en estado estacionario. Esta muestra de sangre se centrifugará y el suero se almacenará en el Departamento de Farmacología Médica de la Facultad de Medicina de la Universidad Dokuz Eylul. Cuando se completa el seguimiento de un paciente determinado, esta muestra de suero se transferirá a un laboratorio acreditado en Estambul, Turquía, con mantenimiento y garantía de la cadena de frío durante el transporte de la muestra para garantizar la integridad de la muestra.