Un estudio de fase I/II de sacituzumab govitecan más berzosertib en cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer neuroendocrino de células pequeñas extrapulmonar y cánceres con deficiencia de recombinación homóloga resistentes a los inhibidores de PARP

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Todas las fases y cohortes

-Los sujetos no deben haber recibido quimioterapia o haberse sometido a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas y radioterapia dentro de las 24 horas anteriores al día 1 del ciclo 1.

• Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de sacituzumab govitecan en combinación con berzosertib en participantes
• Estado funcional ECOG inferior o igual a 2

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • leucocitos mayor o igual a 3.000/mcL
  • Hemoglobina mayor o igual a 9.0g/dL
  • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL
  • plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
  • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inferior o igual a 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina dentro de los límites institucionales normales

O

--aclaramiento de creatinina mayor o igual a 30 mL/min/1.73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional

(calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault).

• Se pueden incluir participantes con metástasis cerebrales neurológicamente estables definidas como metástasis asintomáticas o metástasis tratadas sin evidencia de progresión o hemorragia durante al menos 2 semanas después del tratamiento (incluida la radioterapia cerebral). Los participantes deben estar sin corticosteroides sistémicos para el tratamiento de metástasis cerebrales durante al menos 7 días antes de la inscripción.
• Se pueden inscribir participantes tratados previamente con inhibidores de la topoisomerasa 1/2.
• Se desconocen los efectos de los fármacos del estudio combinados en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes del estudio, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingreso al estudio, mientras toma los medicamentos del estudio y durante 6 meses después del medicamento del estudio administrado (berzosertib o sacituzumab govitecan). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Fase I

- Participantes con tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente con progresión en al menos una quimioterapia previa.

Cohorte HRD Fase II

-Cáncer HRD conocido y evidencia documentada de al menos UNO o MÁS de los siguientes:

--Mutación somática patógena o probablemente patógena o alteración inactivante de un gen implicado en la recombinación homóloga (BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D o RAD54L) reparación en el tumor. Se aceptarán pruebas locales en laboratorios certificados por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA). No

Se permitirán variantes de significado incierto (VUS).

• Si esta alteración se identifica en un ensayo de ácido desoxirribonucleico tumoral circulante (ctDNA), la fracción de alelo variante debe ser > 20 % para indicar relevancia para el clon tumoral predominante.
• La mutación en uno o más genes involucrados en la reparación de la recombinación de ADN homólogo en el tumor puede incluirse a criterio del investigador.

discreción

---Deficiencia de reparación de recombinación homóloga por firma genómica en el tumor por BROCA-HR, Foundation One o ensayo equivalente

--Presencia de mutación/variante de línea germinal patógena o probablemente patógena en BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D o RAD54L. Las mutaciones de la línea germinal en otros genes HR se considerarán a discreción del investigador. Se aceptarán pruebas locales en laboratorios certificados por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA). No se permitirán variantes de significado incierto (VUS).

• Los participantes deben tener una enfermedad medible, según RECIST 1.1.
• Los participantes deben tener al menos una lesión que se considere segura para la biopsia y estar dispuestos a someterse a biopsias obligatorias (antes del tratamiento, durante el tratamiento, DP). Se pueden inscribir hasta 10 participantes con enfermedad no biopsiable.
• Los participantes deberían haber demostrado progresión de la enfermedad mientras tomaban PARPi como terapia previa o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia con PARPi. No se requiere respuesta a PARPi anterior.
• Los participantes pueden haber recibido quimioterapia en el intervalo entre PARPi y la inscripción.

Fase II SCLC y EP-SCNC

• SCLC o EP-SCNC confirmado histológica o citológicamente después de al menos una terapia previa basada en platino.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, según RECIST 1.1.
• Los participantes deben tener al menos una lesión que se considere segura para la biopsia y estar dispuestos a someterse a biopsias obligatorias (pretumoral, en tratamiento, PD). Se pueden inscribir hasta 10 participantes con enfermedad no biopsiable.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Participantes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación o terapias contra el cáncer sistémicas concurrentes.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los fármacos del estudio u otros agentes utilizados en el estudio.
• Participantes con metástasis cerebral sintomática.
• Participantes que requieren tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A o con inhibidores de UGT1A1 durante el período planificado de tratamiento en investigación con sacituzumab govitecan.
• Participantes que se sabe que son homocigotos para el alelo variante UGT1A1*28 con actividad UGT1A1 severamente reducida.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los medicamentos del estudio tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los medicamentos del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con los medicamentos del estudio. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Participantes con trastornos mielosupresores o leucemia mieloide aguda.
• Participantes VIH positivos con la siguiente excepción: Los pacientes con VIH de larga data (>5 años) en terapia antirretroviral > 1 mes (carga viral de VIH indetectable y recuento de CD4 > 150 células/microL) pueden ser elegibles si el investigador principal determina que no se anticipa clínicamente interacciones farmacológicas significativas.
• Participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), a menos que la carga viral del VHB deba ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Participantes infectados con VHC con las siguientes excepciones: Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los participantes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.